检测肝纤维化血清学指标的临床应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
检测肝纤维化血清学指标的临床应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
摘要：目的探讨化学发光法检测肝纤维化指标包括三型前胶原N端肽(PmNP)、IV型胶原(CIV )、层粘蛋白（LN)及 透明质酸(HA)对肝纤维化的诊断价值。方法用化学发光法检测132例乙型病毒性肝炎患者血清中肝纤维化四项 指标的水平，评价四项指标鉴别诊断肝炎及肝硬化的价值。结果乙型肝炎组、肝癌组、肝硬化组血清中的四项指标 依次升高，均与正常对照组差异有统计学意义(JD<0.01)。ROC曲线显示，P]IINP、CIV、LN、HA的曲线下面积分别为 0.680、0.825、0.716、0.825,灵敏度分别为39.1%、87.0%、87.0%、82.6%，特异性分别为89.8%、69.3%、53.4%、86.4%,准 确性分别为79.09%、72.73%、78.18%、85.45%。在联合检测中，HA+PINP组合的灵敏度为83.0%,特异性为80.0%，准确 性为80.1%。结论单个指标检测，HA是四项指标中鉴别诊断肝炎与肝硬化最有价值的一项，通过HA联合其他指标 进行分析，其中HA+ PHINP组合特异性、准确性最高。
关键词:化学发光法；肝纤维化；血清学指标；临床诊断性能(R0C)曲线
肝纤维化是肝损伤的代偿性修复反应，表现为 肝脏内纤维性结缔组织异常增生。肝纤维化是一种 病理状态，肝活检可较客观地反映肝纤维化的进展， 但具有一定的局限性[1]。近年来，许多研究表明血清 二型前胶原 N 端肤（procollagen type IE N-terminal endopeptidase,PHI NP)、IV 型胶原（collagen type IV， CIV)、层粘连蛋白(laminin, LN)及透明质酸(hyaluronic acid，HA)水平变化可反映肝纤维化的程度M。有研 究显示酶促化学发光法检测肝纤维化指标精密度 好、准确性高、溶血对检测干扰少[3]。为此，我们利用
作者简介:姚真荣（1981-)，学士，技师，临床医学检验专业
酶促化学发光法检测了 132例乙型病毒性肝炎患者 血清中PBINP、C]V、LN、HA水平，同时检测60例正 常体检者，以作对照，探讨其临床价值。
1材料与方法
1.1研究对象正常对照组为中山大学附属第一 医院体检者，无病毒性肝炎感染，TP、ALB、GLB、 ALB/GLB、PA、TBIL、DBIL、IBIL、TBA、AST、ALT、GGT、 LDH、ALP、CHE、LAP、GLDH、CHOL、HDL、LDL、TG 均 正常，共60例，男女各30例，年龄介于17~66岁，中 位年龄35.55岁；乙型病毒性肝炎患者132例，其中 肝炎组87例，肝硬化组23例,肝癌组22例,均为中
山大学附属第一医院住院病人，诊断标准参照2000 年9月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、 肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案^，其中 男90例，女42例，年龄介于13~77岁，中位年龄为 40.7 岁。
1.2仪器中国郑州安图绿科生物工程有限公司 化学发光仪Autobi。及洗板机awl。
1.3试剂PIIINP、CIV、LN、HA试剂盒均由中国公司提供， 1.4试验方法P1DNP、CIV、LN、HA检测均采用化
R0C曲线
三型前胶原N端肽 四型胶原 层粘蛋白 透明质酸 参考线
图1血清纤维化标志物鉴别诊断乙型肝炎与肝硬化的 R0C曲线
学发光法。
1.5统计学方法利用SPSS 17.0软件，数据以(x±〇 表示，组间比较采用《检验，P<〇.05为差异有统计 学意义。绘制R0C曲线，计算处理曲线下面积 (AUC)〇
2 结果
2.1肝纤维化四项血清标志物结果乙型肝炎 组、肝硬化组、肝癌组血清中的四项指标与正常对 照组比较差异均有统计学意义（P<〇.〇l )。肝硬化组 血清中四项指标与乙型肝炎组比较差异有统计 学意义（P<0.01)，而与肝癌组比较差异无统计学意 义(R>0.05)。肝硬化患者血清中PDINP、CW、LN及 HA浓度升高显著，分别为正常对照组的2.0、4.5、 3.2、8.4倍，其中HA升高最明显(表1)。
表1各组研究对象中血清肝纤维化标志物水平
Tab.l The levels of four fibrosis markers
|
组别 |
例数 PfflNP(ng/ml) |
CIV(ng/ml) |
LN(ng/ml) |
HA(ng/ml) |
|
|
对照组 |
60 |
9.87±2.96 |
19.46±8.18 |
29.01±14.60 |
30.5 丨 ±19.30 |
|
乙型肝炎组 |
87 |
15.73±7.33 |
34.71 ±23.43 |
54.08±50.33 |
113.63±145.82 |
|
肝硬化组 |
23 |
20.00±7.57 |
87.57±79.31 |
91.44±64.90 |
257.30±203.72 |
|
肝癌组 |
22 |
17.91±9.33 |
82.64士 80.24 |
69.58±56.70 |
149.04±123.29 |
Fig.l ROC curves of serum marker for diagnosis of liver cirrhosis
表2各项指标在肝硬化诊断中的价值
Tab.2 The value of each index in the diagnosis of cirrhosis
|
指标 |
AUC |
临界值(ng/ml) |
灵敏度(％)特异性(％)准确性(％) |
||
|
HA |
0.825 |
132.0 |
82.6 |
86.4 |
85.5 |
|
PIHNP |
0.680 |
23.0 |
39.1 |
89.8 |
79.1 |
|
LN |
0.716 |
42.0 |
87.0 |
53.4 |
78.2 |
|
CIV |
0.825 |
38.0 |
87.0 |
69.3 |
72.7 |
合中以HA+ pn丨NP的诊断价值最高，在三个指标的 组合中以HA+ pmNP+ CIV的诊断价值最高(表3)。
表3联合检测在肝硬化诊断中的价值 Tab.3 The value of index joint test in the diagnosis of cirrhosis
|
组合 |
灵敏度(％) |
特异性(％) |
准确性(％) |
|
HA+PIIINP |
83.0 |
80.0 |
80.1 |
|
HA+LN |
95.7 |
46.0 |
56.4 |
|
HA+CIV |
91.3 |
63.2 |
69.1 |
|
HA+PUINP+LN |
95.6 |
43.7 |
54.5 |
|
HA+PDINP+CIV |
91.3 |
64.4 |
70.0 |
|
HA+LN+CIV |
95.7 |
42.5 |
53.6 |
|
HA+PIENP+LN+CIV |
97.0 |
40.2 |
51.8 |
3讨论
2.2 肝纤维化血清学四项指标鉴别诊断肝炎与肝 硬化的结果R0C曲线显示，PDINP、CIV、LN、HA 的 AUC 分别为 0.680、0.825、0.716、0.825,均大于
1. 5，表明四项指标对于鉴别诊断肝炎与肝硬化有一 定的价值(图1)。鉴别诊断乙型肝炎与肝硬化的灵 敏度由高至低分别为LN、CIV、HA、PID NP，特异性分 别为？瓜即、似、(^、1^,准确性分别为^、？111 NP、LN、CIV(表 2)。
2.3联合检测对肝硬化的诊断结果单个指标检 测，HA是四项指标中准确性最高的一项。以HA联 合其他指标诊断肝硬化结果显示，在两个指标的组
肝纤维化各种血清学的诊断，一直是国内外学 者寻找非损伤性指标的方向，国内报道P瓜NP、CIV、 LN、HA含量与肝纤维化程度呈正相关，是诊断肝纤 维化的良好指标。本研究结果显示，各种肝病患者血 清中的肝纤维化四项与对照组比较差异有统计学意 义(P<0.01)，肝纤维化四项的结果由低至高分別是对 照组、乙型病毒性组、肝癌组、肝硬化组，尤其是肝硬 化组四项指标显著增加，乙型肝炎患者随着纤维化 程度的加重，血清中肝纤维化四项指标P ID NP、CIV、 LN、HA也相应增加，这与国内研究一致[51。
研究结果显示，肝硬化患者血清中HA的含量是
对照组的8.4倍,升高尤为显著。有国内研究显示[6]， HA是目前四项纤维化指标中最为敏感和特异的指 标。本次研究结果显示，HA鉴别诊断肝炎与肝硬化 的灵敏度、特异性、准确性是四项指标中最佳的一 项，这与国内研究的结果基本一致。
血清P III NP可评估慢性肝病，特别是慢性活动 性肝炎纤维化过程，但总体的敏感性、特异性不高。 本次研究中PIHNP鉴别诊断肝炎与肝硬化的灵敏 度为39.1%、特异性为89.8%、准确性为79.09%，灵 敏度偏低，一方面与标本量不足有关,另一方面由于 肝硬化后期，肝脏合成三型胶原的能力下降，有待进 一步的研究。
研究显示鉴别诊断肝炎与肝硬化中CIV与LN 的特异性均偏低,一方面与标本量不够大有关，另一 方面由于在病历资料中缺乏肝脏活检的病理资料， 因此降低了诊断肝硬化的特异性，在今后的研究中 结合肝活检的病理结果可以更客观地评价CIV与 LN的诊断价值。
联合检测有利于提高检测的灵敏度，但降低了 检测的特异性，由表3可知，联合检测的灵敏度均比 单个指标的灵敏度高，但特异性比单个指标低。结果 表明，两个指标组合中HA+ PEINP的联合优于HA+ LN及HA+CIV,HA+PIIINP的联合灵敏度为83.0%、
特异性为80.0%、准确性为80.1%,相对比较高，与陈 金国等m研究的结果相一致。三个指标组合中HA+ PfflNP+CIV 的联合优于 HA+PIIINP+LN 和 HA+LN+ CIV,其灵敏度为91.3%、特异性为64.4%、准确性为 70.0%。而四个指标组合的灵敏度与HA+ PIHNP+ CIV组合相近，特异性反而降低了。因此在选择血清 学指标时要合理进行组合，才能既节约成本又提高 其诊断价值。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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