肝纤维化指标的检测及临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的成都华西华科研究所研究研究血清纤维化指标透明质酸（HA)、IV型胶原（iv-c)、ni型前胶原肽（PCI)、 层粘连蛋白（LN)水平与肝纤维化指标的关系。方法对确诊的慢性乙型肝炎及肝硬化患者124例 和健康人18例，测定血清纤维化指标水平，33例患者进行肝穿行肝组织炎症及肝纤维化分期。血清 纤维化指标行统计学分析。结果血清中HA与CIV水平在慢性肝炎各相平行，而LN与PCHI在慢 性肝炎病理分期相同时结果一致，在G₄期时PCM结果与正常对照相近。四项指标与对照组比较有 明显升高。结论血清纤维化指标与肝纤维化有一定的相关性，这些指标与临床结合对肝纤维化有 一定的价值。LN与PCIH在慢性肝炎患者分期G₄前与纤维化程度相一致，联合多项指标检测可在一 定程度上提高肝纤维化诊断。

【主题词】肝炎，乙型，慢性；纤维化；透明质酸；层粘连蛋白；肝硬化；胶原，IV型；

HI型胶原

哈尔滨医科大学第二附属医院开展肝纤维化指 标检测用于肝纤维化肝硬化的临床诊断，为临床诊 断肝硬化提供参考。抗纤维化治疗后肝硬化可出现 纤维化指标下降，在一定程度上纤维化可逆转^[1]。 现将临床诊断肝硬化及慢性肝炎患者护肝及抗肝纤 维化治疗前后检测结果报道如下。

1对象与方法

l.i病例选择哈尔滨医科大学第二附属医院 2004年4月至2005年4月住院慢性肝炎及肝硬化

患者124例，其中慢性肝炎患者96例，肝炎肝硬化 患者28例，18例健康献血者血清为参照结果。肝 硬化患者组年龄（56. 6 ±10. 4)岁；慢性肝炎患者组 年龄（46.2 ±11.4)岁。抗肝纤维化治疗前后分别 检测透明质酸（HA)、四型胶原（IV-C)、三型胶原肽 (PCDI)和层粘连蛋白（LN)。B超肝脏符合慢性肝 炎肝纤维化改变或有脾大、门静脉增宽。部份肝硬 化患者有腹水25% (7/28)。

1.2治疗方法抗肝纤维化及抗病毒治疗分别采 用复方丹参及a干扰素、贺普丁治疗，用法复方丹参 30 ml每日一次静滴，疗程30 d,肝硬化患者采用贺 普丁抗病毒，慢性肝炎患者采用a2b干扰素抗病毒 治疗，500 U肌内，不能耐受干扰素副作用者及有干 扰素禁忌症者服用贺普丁治疗，l〇〇mg每日一次。

丹参可改善肝纤维化程度，降低肝纤维化指标^[2]。 1.3观察指标观察患者症状、体征，分别于治疗 前、治疗结束时检查血常规、肝功能及HA、IV型胶 原、PCBI和LN血清水平，慢性肝炎患者部份于治疗 前行肝穿病理检査。穿刺组织长度为1.0 ~2.0 cm,用中性10%甲醛固定，石蜡包埋，行连续切片， 常规HE染色、网状纤维和Masson三色染色。根据 2000年西安全国传染病会议标准，将肝脏炎症活动 度分为〇。~0₄级，纤维化程度分为期。肝 纤维化指标试剂盒购自上海海军医学研究所。

1.4统计学方法计量资料用i ±s表示，每项指 标各组间比较，采用单因素方差分析；两组间比较， 采用t检验；计数资料采用/检验；两个指标间关 系用相关分析。统计软件采用SPSS 11.0。

2结果

2.1临床症状及肝功改善治疗后各组患者的症

状、体征均有不同程度好转，肝功能均较治疗前明显 改善（P<0.01)见表1。

2.2血清纤维化指标18例对照组血清只人、^- C、PC DI、LN 值分别为（ng/ml) 89. 3 ±20. 2、76. 3 ± 24.2、12. 1 ±3.4、99.7 ±21.5。7 例 G,期患者 HA、 IV-C、PC JD、LN 值分别为（ng/ml) 9L2±18.3、 187.3 ±27.5、11.6 ±3.8、109.3 ±30.2。与对照组 比较，仅IV-C值差异有统计学意义（P <0. 01 )，其余 三种检测值差异无统计学意义，详见表2。9例G₂ 期患者HA、IV-C、PC HI、LN值分别为（n_g/ml)分别 为 139.3 ±22. 4、164. 1 ±30. 3、13. 2 ±4. 3、121. 3 土 27.6。与对照组比较HA及LN差异有统计学意义 (P<0.05)，而1V-C值差异有统计学意义（P <

1.  01)，PC IE差异无统计学意义。11例0₃期患者 1^、]¥-(：、？(]111、1^值分别为（叫/₁111)199.7± 32.8、227_6±35.8、15.2 ±3.6、153.3 ±23.5。与对 照组比较差异有统计学意义<〇.〇5    <〇.〇1)。

6例G₄期患者HA、]V-C、PC DI、LN值分别为（ng/ ml) 218.6±27.4、236.3 士39.3、12.7 ±3.9、93.6 ± 22.5。与对照组比较HA及IV-C差异有统计学意义

(尸<〇.〇1)。

表1治疗前后肝功变化

Tab. 1 The variation of liver function pretherapy and post-treatment

组别 Group		治疗前 Pretherapy		治疗后 Post-treatment
	ALT(IU/L) TBIL(umol/L)		ALB(g/L)	ALT(IU/L) TBIL( umol/L)	ALB(g/L)
肝硬化 Liver cirrhosis	165. 3 ±78. 2 68. 7 ±32. 7		27. 4 ±6‘ 8	75,3 ±412 38. 2 ±21.4	32. 3 ±4. 9
慢性肝炎 Chronic hepatitis	215.3 ±118.5 47.8 ±33.6		35. 4 ±6. 8	63.3 ±37.2 31.4 ±12.8	37. 2 ±7.9
	Tab. 2	表2治疗前慢性肝炎血清纤维化指标与肝纤维化分级的关系（ng/ml) The relation between chronic hepatitis fibrosis index and liver fibrosis grade (ng/ml)
组别 Groups	例数 Cases	HA	IV C	PC HI	LN
对照组 Control group	18	89. 3 ± 20. 2	76. 3 ±24. 2	12. i ±3.4	99. 7 ±21. 5
S〇 Stage 0	5	94. 8 ±17. 6	82. 3 ±14. 5	10.6 ±3.4	109. 3 ±30. 2
s, Stage 1	6	101. 2 ± 19. 5fl	128. 2 ±18, 9a	15.9 ±4. 58	120. 1 ±24. 7
s2 Stage 2	8	147. 8 ±21. 6a	194. 8 ±34. 9b	16. 9 ±4. 8a	147. 5 ±28. 4a
s3 Stage 3	10	279. 7 ±37. 8h	259. 6 ±32. 4b	18.4 ±5.3*	161. 1 ±29. la
s4 Stage 4	4	417.6 ±38. 8b	286.5 ±35. 9b	17.5 ±5. r	134.6 ±27. 5a

注：与对照组比较，<0.01 ,^aP <0.05

3讨论

肝纤维化早期诊断和防治对于阻止肝纤维化发 展为肝硬化具有重要意义^[3]。透明质酸（HA)是由 蛋白质与糖胺多糖共价结合形成的一类蛋白多糖， 是细胞外基质（ECM)中蛋白多糖主要成分。由间 质细胞合成，当肝脏出现病理损害时，导致HA合成 增加和HA分解去路受阻，进而出现血中HA含量 升高。本组患者血清中HA含量从G₂期开始明显 高于正常对照组（P <〇.〇1),而到了肝硬化期HA 含量明显高于慢性肝炎期，说明HA检测能较好地 反映肝纤维化的发展。层粘连蛋白（LN)是细胞外 间质中基底膜的主要成分，与W型胶原结合形成基 底膜骨架。肝纤维化时，随肝窦内皮细胞的胶原沉 着形成基底膜而毛细血管化，血清中LN增高。血 清LN含量与组织纤维化相关，与纤维增生性门脉 高压密切相关。LN可反映肝纤维化的进展与严重 程度，与肝纤维化形成有重要关系^[4]。本组患者LN 含量在G₂期及S,期明显升高，与对照组比较差别 显著，但在炎症活动明显的G₄期与对照组差别不明 显，可能与炎症活动重，但纤维化程度较轻有关。血 清LN水平与IV型胶原、透明质酸等相平行，在肝纤 维尤其门脉高压诊断方面有重要价值。pcm是m 型前胶原前体，是HI型前胶原分泌到细胞外后被蛋 白酶切下的n端肽，血清中的m型前胶原肽与肝纤 维化形成的活动程度密切相关，其升高程度与炎症、 坏死和肝纤维化程度有关。本组患者pc ni含量在

炎症活动g₃期高于对照组，而在有肝纤维化时均高 于对照组，反映出肝纤维合成情况。血中IV型胶原 的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率加 快。基础和临床研究均发现血清IV型胶原水平和肝 纤维化及门脉高压程度密切相关^[5]，本组患者在炎 症活动及肝纤维化期均明显高于对照组，表明IV型 胶原与肝脏炎症活动有关系，与纤维化程度正相关。 因此，测定血清中IV型胶原含量是早期诊断肝纤维 化及动态掌握纤维化进程的一个重要指标。

肝硬化患者和慢性肝炎患者血清学纤维化指标 明显升高，与肝组织纤维化分期一致。这些血清学 指标的联合应用和动态测定有助于判断纤维增生和 纤维降解的相对强度。根据这些指标是升高或降低 的总趋势可了解肝脏纤维化的发展变化情况，也能 大致了解抗纤维化的治疗的临床效果。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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