肝瞬时弹性扫描技术临床研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是病毒、酒精及代谢障碍等所致慢性肝病 (chronic liver disease，CLD)的共同结局。对肝纤维化程度的 准确分析有助于肝病的诊断、治疗及预后。常用的血清学检测 指标难以准确反映纤维化情况，而作为金标准的肝活检由于多 种禁忌证而难以广泛应用。瞬时弹性成像技术（FibroScan， FS)作为近十年来临床上最常用的一种评估肝脏疾病的非侵人 性方法，具有无创无痛、操作简捷、可重复性好及结果客观即时 等优点^[1]。最常使用的FS是由法国Echosens公司研制的瞬 时弹性成像系统，在临床上得到了广泛的应用。目前对FS的 研究热点主要集中在系统改进及其与临床原有检测方法（如活 检、血清学指标等）联合用于临床对肝脏疾病的评估上。现就 FlbroScan在这些方面的研究作一综述^

一、传统检测与FibroScan的比较

一直以来，临床学者都在寻找可以准确诊断肝纤维化化程 度的指标，常用的方法包括血清学指标、B超及肝组织活检等， 其中肝组织活检作为病理检测方法，一直是临床的诊断金标 准。但是肝活检在实际操作中暴露出越来越多的不足，例如患 者对有创检査的抵触心理、特殊人群的禁忌及取样（穿刺位置 或样本量）造成的误差都是制约肝活检应用的重要因素。常规 肝活检只能采集V50 000的肝脏表面样本，凭借1次穿刺样本 诊断肝硬化的假阴性率为10%〜30%「²」。穿刺针尺寸及取样 量对活检准确性有重要影响（通常要求取样长度>15 mm且包 含5条门静脉束支），而长度<25 mm的样本不易区分肝纤维 化程度。此外如儿童、老人、孕妇、重度肝硬化及凝血功能障碍 等患者都要避免进行穿刺活检肝组织。活检还存在对患者的 情绪创伤、潜在的感染风险等诸多问题。血清学指标作为无创 检测十分方便易行，但是这些指标的特异性有待于深入研究。。 如临床常用的AST /PLT(APRI)，1型基质蛋白酶抑制剂 (TIMP-1)、肝纤维化四项（IH型前胶原（PIIINP)、IV型胶原、层 联粘蛋白及透明质酸酶（HA))等，虽然在肝纤维化及肝硬化时 具有较高的检测灵敏度^[3]，但是其他多种疾病如炎症、肿瘤及 血液系统疾病等都会影响这些指标的变化，导致诊断特异度下 降，临床应用受限（表1)。此外有研究使用了一些新型血清学 指标作为判断肝纤维化程度的重要指标。

表1传统指标与FibroScan的优缺点

方法	优点	缺点
肝组织活检	肝纤维化诊断的金标准 可诊断肝脏炎症程度	侵人性检查 有出血等并发症风险
传统血清学检查	非侵人性检查	不能准确诊断出肝纤维 化情况
	非侵人性检查	肥胖或腹水患者不适用
Fibroscan	重度肝纤维化有满意	难以区别肝脏炎症与肝
	的准确度	纤维化/硬化

FS是基于低频超声振动波的新技术，可根据检测的肝脏 弹性数值（liver stiffness measurement，LSM)反映纤维化程度。 具体原理是超声换能探头安装在振动器的轴上，低频低振幅的 振动可通过探头转换为弹性剪切波在组织中传播。LSM以千 帕（kPa)表示，可测范围2. 5〜75 kPa，而正常肝组织LSM<

1.  kPa^[4]。肝组织越硬，剪切波传播速度越快，LSM越大。 LSM信号来自大小为1 cm X 2 cm X 5 cm的肝脏区域，相当于 活检取材标本量范围的100倍，在反映肝脏纤维化病变上更有 代表性^[5]。？31111)1*1^等^[6]的研究显示，肝硬化阶段的LSM约 为8.4〜18.2 1^₃，而重度纤维化181\/1约为5.0〜11.81^3。 在Stevenson等[^7]的研究中，当以LSM值5. 9,7. 8,11. 0及

1.1    kPa作为肝脏纤维化各阶段的临界值时，FS的灵敏度及 特异度仍是有所差异的（表2)。FS用于肝纤维化的诊断与活 检相比具有较好的一致性，虽然应用于不同肝脏病变时准确性 有所差异，但较活检更为安全简便，重复性也较好。如Goyal 等™发现357名CHB患者的肝脏病理组织学和FS结果具有 显著相关性0= 0. 58，P<0. 001)，LSM<6. () kPa基本可以排 除显著性肝纤维化和桥接纤维化（F>3)，其阴性似然比分别为 92.4%和99.5%。而按照1^!^1>9.0 1^₃诊断显著性纤维化 及桥接纤维化的特异度均为95%以上。若以此为标准，70% (250/357)患者使用FS替代穿刺来评估肝脏纤维化程度（准确 率高达90%)。

二、FS的临床应用

在行FS检査时，受试者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋

前线至腋中线的第7、8、9肋间隙（检测区域应避开血管结构）， 于检测处涂抹耦合剂并使探头和皮肤垂直。FS—次取样时间 <0. 1 s，而整个操作过程<10 min。在成功捕获10次回波后 取其中位值作为该次检查结果，并保证四分位间距 (interquartile range,IQR)小于中位值的I/³,成功率（成功捕获 回波次数/总发射次数）>60%^[5]。IQR/LSM比值小于0• 21 可显著提高慢性丙型肝炎（CHC)纤维化的诊断准确性，而回波 捕获次数及成功率并不影响检测精度^[9]。慢性乙型肝炎 (CHB)所致纤维化晚期的FS检查结果常与肝活检结果一致， IQR/LSM比值和成功率等均不会影响其准确度^[11|]。上述研 究尚需在更大样本中进一步验证。以往FS检测时，至少需获 取10份可靠检测值，也有学者对此提出了质疑^[11_^12]。Hui 等^[13]对已诊断患者进行FS检测后发现，至少3次可靠检测就 足以评估肝脏纤维化程度，没有明显的降低检测精度。但这项 研究只是纳人了少量的CHB及慢性HCV感染患者，存在一 定的局限性，降低了结果的可信度。相反的，即使反复捕获10 次检测值，并不会增加应用成本及对患者造成创伤，仍是目前 推荐的检测次数。

表2 FibroScan的扫描灵敏度和特异度

调査对象类型	灵敏度	特异度
是否存在肝脏纤维化	83%	86%
存在轻度和严重的纤维化	m%	90. 5%
严重的纤维化	87%	80. 5%
肝硬化	S6%	84%

(表2数据来自Stevenson et al的论文）

FS适用于检查评估各种慢性肝病导致的肝纤维化和肝硬 化，包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、 脂肪肝、原发性硬化性胆管炎以及囊性纤维化等。FS诊断晚 期肝纤维化（>F3)和肝硬化的准确率往往更高，而诊断F1或 F2期肝纤维化则有较大误差。FS诊断显著性肝纤维化（> F3)和肝硬化的临界值范围分别为6. 2〜8. 7 kPa及9. 6〜 14.8 kPa,受试者工作曲线下面积（AUROC)达0. 77〜0. ⁹〇及

2.  90~0.97。一直以来，使用FS对不同肝纤维化程度的评估 最重要的仍是临界值LSM的划分及干扰因素的排除。一项评 价FS诊断纤维化的荟萃分析认为显著性肝纤维化和肝硬化的 理想临界若分别取值为7. 6 kPa和13. 01 kPa，AUROC值平均 可达 0. 84(95%CJ:0. 82~0. 86)和 0. 94(95%CI:0. 93~ 〇.95)^[14]。但该研究纳人多是西方CHC患者人群，将此得到 的相关数据推广应用于各种慢性肝病还需谨慎。同时FS可有 效预测处于纤维化程度>?3的HBV相关肝硬化及肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)的进展情况，如果将 I¹? kPa 作 为硬度检测临界值，灵敏度及特异度可达61. 1%及86. 2%。 如3四叩等^[15]证实了 LSM与HBV相关肝纤维化进展程度的

关联，当以LSM= 19 kPa作为区分标准时，肝硬化及肝癌发生 率区别明显（6. 9%比44.4%，P<0. 01)。提示FS作为预测工 具的重要性。2₃15肛67₃等^[⑷也发现LSM>19 kPa也是判断 HCC进展程度的重要参考。传统上把10. 3〜11.0 kPa作为区 分肝硬化的临界值，而在上述研究中预测肝硬化及HCC的检 测区间为19〜32kPa，这种主观上的划分对限制了 FS的临床 应用，因为尚存在许多有肝硬化及HCC进展的患者LSM未能 达到19kPa标准。

FS不仅可以用肝纤维化及肝硬化情况的判断，也可应用 于其他肝脏相关疾病的诊断预测，但这些应用仍处于研究中， 尚未在临床广泛应用。如FS用于诊断门脉高压、食管静脉曲 张及腹水有其自身的优点。肝静脉压力梯度（HVPG)小于 10 mmHgO = 0. 81，P = 0• 000 3)或 12 mmHg(r = 0. 91， 0.000 1)时，与LSM有较好的相关性，可为肝癌等患者手术方 案及替代疗法选择提供参考^[17]。当HVPG=10 mmHg，LSM 为13.6 kPa时预测门静脉高压的灵敏度达97%，AUROC值为 0.99,但HVPG>12 mmHg时几乎没有相关性^[«。可能原因 是，病变初期门静脉高压主要由肝细胞外基质沉积等改变引 起，HVPG达到一定水平（约12mmHg)后，肝内血流动力学改 变成为主因，而FS评估后者的准确度就显著不足。Nguyen- Khac等平估了 FibroScan比较上消化道内镜预测肝硬化患 者食管静脉曲张的能力，结果表明，前者成功率在60%以上 LSM用于预测曲张程度的值为13. 9kPa〜21. 5kPa,灵敏度较 高（⁷6%〜95%),而特异度相对较低〜7⁸%)^[18'²"—^22]。鉴 于各个研究项目的样本量偏小、诊断标准不一、病源各异以及 诊断准确率较低，这些结果还有待进一步论证，临床实际中不 足以取代内镜观察食管静脉曲张。提示通过划定LSM临界 值，FS也可有效地预测肝硬化患者发生腹水的风险，对于临床 治疗具有指导意义。韩萍等^[23]使用FS检测651例肝硬化患 者，腹水患者的LSM值（45. OkPa)显著高于无腹水患者 (19. 1 kPa)。FS用于预测腹水的AUROC值为0. 895(95% (：/_:0.869~0.918)，临界值为27.7 1^3，灵敏度为88.2%，特 异度为81.5%。

虽然FS具有多种优点，但临床应用仍存在局限性，例如对 于肋间隙狭窄^[24]、急性肝炎及胆管阻塞患者^[25'^26]的检测结果 准确性不高，其他如腹型肥胖、严重肝脏炎症及儿童（好动）等 都是其中十分重要的干扰因素。如Wong等^[«的研究表明体 重指数(body mass index, BMI)与LSM数值可靠性的下降有 着密切的关系，BMI>28. 0 kg/m和向心性肥胖是导致LSM 检测失败的重要独立性因素。为了满足肥胖患者的诊断需求， 有研究人员设计了专用的FS的探头（XL)。de Ledinghen 等^[w比较了 M探头和XL探头（XL探头具有比M探头更大 的有效检测面积）的检测精度，分析了两种探头的不同用途。 实验数据表明M和XL探头对大约91. 2%的患者均具有良好

的检测精度，研究者认为，临床上应首先使用M探头，假如不 能获得足够的可靠检测信息，则可考虑选用XL探头。同时， ALT水平也是影响FS检测结果准确性的重要原因，高ALT 水平可以增加LSM,而且与纤维化分级并无关联^[2y]，对于 ALT较高的肝病，FS可能会高估纤维化程度。

三、 血清学指标与FS的联合应用

随着FS技术在临床的广泛应用及其存在局限性，如何提 髙其诊断的准确度一直是临床学者关注的问题。除了对FS设 备本身的改良及操作的规范以外，尝试联合多种血清学指标及 构建诊断用数学模型能够更好的改良诊断准确性^[3U]。 Boursier等W也认为FS联合血清学指标可明显提高F2/F3 期肝纤维化患者的诊断准确率，接近于理想的的无创性检测。 然而肝纤维化的血清检测指标及数学模型众多，如何选择一个 合适的指标或模型与FS互相补充用于提高诊断准确性，仍值 得深人研究。包括纤维化血清生物标记物和各标记物间的组 合公式（如肝纤四项、APRI、FIB-4以及Fibrotest等）。Gonzalo 等^[32]在肝移植患者中评估了 FS与血清学指标联合使用的检 测准确性。血清学指标的定义为增强纤维化指标（ELF) = 2.278 + 0.851 ln(HA) + 0.751 ln(PIIINP) + 0. 394 In (TIMP-1)。结果显示FS与ELF联合使用对接受肝移植患者 作出了灵敏度为79%而特异度达到87%，可以正确地g分 55%的患者，使66%患者避免活检。联合应用成功的将慢性 肝病诊断当中肝组织活检的比例降低到10%以下^[31]。但这些 联合指标数学模型在临床应用中过于复杂，而且有各自的特定 应用人群，因此无法广泛应用未来的研究方向需要更加关注 模型的简化及通用性，才能进一步推广联合模型的应用。

四、 问题及展望

控制和治疗慢性肝脏疾病依赖对肝纤维化程度的准确分 析，尽管非侵人性检测手段的准确性仍然受到这一类肝脏疾病 复杂性的困扰，但是非侵人性检测的临床应用方兴未艾。从血 清检测到图像技术的多种相关技术都在发展之中，而在众多非 侵入性检测技术中，FibroScan无疑是最具临床应用价值的检 测手段之一。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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