肝纤维化诊断措施的评价与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是一种代偿修复反应，呈慢性的渐进性过程。 各种病因引起的慢性肝病都存在肝纤维化，其中25% ~40% 最终发展为肝硬化，甚至肝癌。判断肝纤维化程度非常重要， 对预后评估、选择抗纤维化治疗药物及其疗效评价具有重要 临床意义。目前仍未建立准确性高的非创伤性诊断方法，肝 纤维化的诊断尚离不开肝穿刺活组织检查。

肝纤维化的诊断，目前仍以肝穿刺活组织检查作为分期 的金标准。除了检查本身是有创性的缺陷之外，它还存在难 以反复检查、有可能出现并发症、病变在肝脏内不均匀分布、 存在观察者内和观察者间的差异、标本长度不够（长度 <20mm和<10个汇管区）等弊端，导致评判结果偏低。因此，临床迫切需要实用、简便、可行的肝纤维化诊断方法。

肝纤维化血清学标志物主要分为间接和直接标志物两大 类：前者包括血清氨基转移酶（如ALT、AST和GGT等） 水平、凝血功能和血小板计数（PLT)等，能反映肝功能变 化情况；后者包括胶原合成或降解产物、肝细胞外基质 (ECM)糖蛋白和蛋白聚糖/葡萄糖胺聚糖，临床应用较多 的有透明质酸（HA)、m型前胶原氨基末端肽（PHINP)、 I和IV型胶原、层黏连蛋白（LN)。但它们无法准确反映肝 纤维化程度，单项均不能作出理想的肝纤维化诊断。

瞬时弹性超声检查（FibroScan)可测定肝脏弹性数值， 是一种快速的、非创伤性诊断肝纤维化程度的方法。 FibroScan检查近年来受到广泛关注，它诊断肝纤维化程度 的准确性显著优于现有的血清学标志物，甚至于接近肝活组 织检查META VIR评分的诊断效力。近5年国内外许多学者 致力于FibroScan的临床研究，但尚未得出统一的诊断肝硬 度指标（liver stiffness measurement, LSM)的临界值，且 现有的大多研究人群以慢性丙型肝炎为主，而对慢性乙型肝 炎、脂肪肝、酒精性肝病等其他病因肝纤维化的研究甚少。 FibroScan对F3及F4期肝纤维化诊断LSM临界值更确切， 且诊断敏感性和特异性较F1和F2期更高。近3年FibroScan 评价肝纤维化的应用有了加深拓展。Roulot等在健康人群 中行FibroScan筛查肝纤维化状态，以14.6 kPa为临界值诊 断肝硬化（F4)的检出率达0.7%。Hilleret等™应用FibroScan 诊断乙型肝炎病毒携带者肝纤维化状态，无明显肝纤维化 者 95.6% 的 LSM 值<7kPa,而 LSM 值在 7.2~10.4kPa

提示明显肝纤维化（CSF) (Scheuer和METAVIR>F2或 Ishak>F3), HBV携带者与HBeAg阳性者比较，前者LSM 值显著低于后者。Sporea等^[31证实乙型肝炎患者和丙型肝炎 患者的LSM测量值无明显不同。Stebbing等w归纳了 4430 例丙型肝炎肝纤维化患者的FibroScan检查数据，诊断 CSF的LSM值为7.71 kPa时，敏感度为71.9%，特异度为 82.4%;诊断肝硬化LSM值为15.08 fcPa时，敏感度为 84.45%,特异度为94.69%。Mueller等[⁵1研究酒精性肝病患 者，提出以LSM值14.7 IcPa为诊断肝硬化的临界值，受试 者工作特征曲线下面积（area under the receiver opera- tor characteristic curve, AUROC)达到 0.94,但是纳人 统计的患者需符合AST和直接胆红素水平稳定且低水平。非 酒精性脂肪肝的研究结果显示FibroScan对肝硬化诊断的准 确性可达99%^[6】。

影像学检查如磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE)技术或弥散加权MRI有较好的应用 价值。MRE诊断CSF的灵敏度和特异度分别达到86%和 85%^[7]; MRE检查诊断肝纤维化较AST与血小板比值指数 (APRI)评分更优越^[81。因此，推测该检查对肝纤维化有很 好的临床诊断价值。

近20年发展了若干联合多项指标构建的非创伤性肝纤 维化诊断模型，诊断效力已大大提高，具有动态监测肝纤维 化程度的优势。目前的模型对轻度或重度进展性肝纤维化有 一定的预测价值，有可能使35% ~ 70%的慢性肝病患者避免 或减少肝活组织检查。但对于F2/F3的判别较差，大约 45% ~ 65%的受试者处于模型设置的两个界值之间的不确定 值范围，难于判断中度肝纤维化分期。不同病因所致肝纤维 化有不同的生物学反应特点，因而构建肝纤维化非创伤性诊 断模型的参数也不尽相同，在临床中应根据具体病因而有所 选择。这些模型具备的共同特点为：AUROC> 0.8;指标 易从临床实践中获取；先后经临床病理学验证有一致性较高 的诊断准确度、敏感度、特异度、阳性预测值（PPV)和阴 性预测值（NPV),对于判别有或无CSF具有较可靠的参考 价值^w。常用的慢性丙型肝炎诊断模型有Fibrotest (其参数 包括a2巨球蛋白、ApoAl、GGT、胆红素及肝珠蛋白5项）、 Foms指数（其参数包括血小板计数、GGT、年龄及胆固醇)、 APRI和Fibrometer模型（其参数包括血小板计数、凝血酶 原指数、AST、〇(2巨球蛋白、透明质酸、年龄及尿素）等。 它们对预测CSF均有较高的特异度，其中APRI和Foms的 敏感度低。Shaheen等_对22项APRI临床研究进行Meta 分析，APRI诊断CSF和肝硬化的AUROC分别是0.76和

1.  82,排除诊断肝硬化时敏感度和NPV分别为76%和91%。 APRI评分可有效地区分有无CSF或肝硬化；作为一种简便 价廉的无创诊断方法，可作为临床医师的初筛诊断措施，最 适用于慢性丙型肝炎人群排除诊断CSF或肝硬化，准确度接 近90%。Foms等首次在慢性丙型肝炎患者中提出该指数，用 于诊断CSF的AUROC为0.86、敏感度为94%、NPV为96%。 Foms指数对确诊CSF意义较小，因此不适合应用于常规临 床诊断肝纤维化。Fibrotest能有效评估慢性丙型肝炎的肝纤 维化程度，可区分有无CSF和肝硬化^[|11_;也可用于慢性乙 型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的肝纤维化诊断，

但尚需进一步验证研究。Fibrotest评分诊断效力优于 APRI和Forns指数等评分^[1飞针对慢性乙型肝炎肝纤维化， 现建立的模型有上海肝纤维化组模型（其参数包括cc 2巨球 蛋白、年龄、GGT、和透明质酸）和Hui模型（其参数包括 胆红素、体质量指数、白蛋白和血小板计数)。

立的上海肝纤维化组模型能预测CSF,可使35.5%的慢性乙 型肝炎患者避免肝活组织检查，是国内率先在慢性乙型肝炎 患者中验证有效的非创伤性肝纤维化诊断模型，较适合我国 慢性乙型肝炎患者。

最新研究结果表明，通过了解不同肝纤维化阶段肝病患 者的蛋白质组、糖组学表达特征，可用于区分肝纤维化不同 阶段。近年发展起来的蛋白质组学（proteomies)和糖组学 (glycomie)等技术早期诊断肝纤维化有很好的应用前景，对 肝纤维化的诊断有较高的准确性。Poon等M在慢性乙型肝炎 肝纤维化患者血清中发现了独特的血清蛋白质印迹，从而获 得的人工神经网络纤维化指数能区分不同程度的肝纤维化， 可预测病理学I s h ak评分>3的肝纤维化和肝硬化。 Callewaert等应用基于DNA序列分析的临床糖组学技术， 获得一系列肝病患者的血清蛋白N-糖苷，将其命名为 GlycoCirrhoTest。GlycoCirrhoTest 可用于诊断肝硬化，与 FibroTest联合时，预测代偿期肝硬化的特异度达100%,灵 敏度达75%。这些新的诊断方法需要更大规模的前瞻性临床 研究来确定其临床效果，目前因费用高而无法推广。

在美国，FibroSure、FibroSpect 和 Hepascore 评分模型 已经商业化，并已应用于临床。而影像学新技术还未能广泛 应用，但是预期会很快进人临床实践。一些比较不同肝纤维 化诊断方法的研究证实：Fibrotest、Forns指数、APRI和 Flbrometer模型之间以Fibrometer模型的诊断准确度最高； FibroScan、Fibrotest、Foms 指数和 APRI 诊断 CSF 的准确 度分别是 87.3%、81.8%、67.4% 和 57.9%[¹⁵¹。

至今，国内外均未制订肝纤维化诊断指南。美国推荐了 2种常用的诊断步骤^[16]。一种诊断步骤是先对所有患者进行 肝活组织检查病理学分期，结合血清学标志物、Fibroscan 和影像学检查确立患者纤维化分期的基础水平；然后每年复 查分子生物学指标，并进行Fibroscan检查；当分子生物学 指标或Fibroscan任何一项的纤维化分期出现增高，则必须 再行肝活组织检查以确诊。另一种诊断步骤是检测肝病患者 所有的分子生物学指标，或进行Fibroscan或影像学检查，然 后分3种不同的情况处理：（1)低风险者排除明显纤维化， 无需肝活组织检查，随访或按需治疗》(2)高风险者，提示 肝纤维化F3/F4期，无需肝活组织检查，进一步影像学检查 以排除HCC或（和）静脉曲张；（3)灰色区，若无法判断 是否须治疗则行诊断性肝活组织检查。欧洲推荐将结合分子 生物学指标和影像学的诊断模型如Fibrotest作为评估肝病的 初步诊断，也显著减少肝活组织检查例数^[17]。FibroScan检 查联合血清学指标可以増加肝纤维化诊断的准确性，如 Fraquellil 等^[18]报道 FibroScan 联合 APRI 检测可使 39% ~ 83%患者免受肝活组织检查（尤其是F3/F4期患者）；Cross 等报道FibroScan联合血清学指标可明显提高F2 ~ F3期肝 纤维化患者的诊断率；FibroScan和Fibrotest有很好的一致 性，联合检测可使诊断价值明显提高。

一个理想的、能准确评价肝纤维化程度的诊断措施应具 备以下特点：无创、易于检测、具有肝脏特异性、有高度的 准确度和灵敏度、能监测疾病的动态变化、可广泛用于多种 肝病、重复性好和价格适宜。尽管有关评估和监测肝纤维化 无创性诊断方法的研究在过去十余年中十分活跃，且取得了 一定成果，并形成了不少以血清学指标或影像学为基础的诊 断模型，对CSF显示出很高的诊断价值。但迄今仍无一种检 查能完全替代肝活组织检查用于动态监测病情发展和评估药 物疗效。相信在不久的将来，用新的研究方法可探索特异性 强、能反映肝纤维化不同程度的血清学指标，并建立简便易 行和准确度高的诊断及评估体系，从而使慢性肝病肝纤维化 的防治迈上新台阶。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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