肝纤维化的诊断学进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝硬变是危害入类健康较常5L的疾病之一.其病情 加重的核心是肝脏组织纤维化程度的进展，肝纤维化在 早期尚有逆转的可能，因此肝纤雎化的早期诊断尤为重 要.M作者阅读有关文献，对肝纤维化的诊哳学进行综

述。

]血清学诊断

]-1反映间代谢的指标反映间吭代谢的指标大体 可分为晈晤及胶原代跗产物，如■型前胶原（PC B K B型前胶腠S[基•呔(PI P>、]V3!i胶原（OIV、] 型、IV_M胶原等各神S学指标■如胶原酶、氧化酹，羟 化酶和肽海> ③非胶原粘连糖蛋白，如层粘连蛋白 < 1.NK纤维粘连蛋白^[^、波伏蛋白等；_：!'蛋白 多糖•如透明质酸（HA)等，

].1.1 皎原及胶原代谢产物：:.T_pr a /p b p:p j p是 PC H的第基端呔，P JP的分子量约4 5000,而PC B的 分子量为它的10倍。pap是报道最早.目前临床仍广 泛应用的血清学指标。1979年Rohde等首先建立了测 定血清P up的RIA法*并证实肝纤维化时血淸P ■ P 明显升高。Bentsen等发现肝活检组织在光镜下无明显 变化，而在电«下显示纤維化时，盥清P J P已经明显 升但当肝赃炎症：坏死时血淸PI P亦明显升离■■被

PIP敏感性较强•但特异性尚有待进一步提高=1985 年Galambos等从动物胎皮中提取PC1 ,建立了直接测 定血清大分子PC1的RIA法，19P3年我国学者李伟道 等呔流产人眙皮中提取PC I ,建立/测定血淸大分子 PCB的RIA法*避免了抗原性的差异^|]。研究通实.测 定血清PC »珍断肝纤雒化敏感性与P S P相网•而特 异性明显高于后者i :f iC- IV、C-JV是基庳膜的构成成分 之一，是反映胶原降解的指标，年Schuppfln等_ 立f测定C-IV霣基埔螺旋区7S片段的RIA法。]990 年Hayasaka等建立7埘定d羧基蜻NC片段的R1A 法_£目前我国已建立了蜊定整个C-W大分子的R1A法― 肝纤雎化患者血清C-W水平离于*性肝炎患者.而后 者K明显离于健康人^故*8定f+IV有助于肝纤维牝的 早期诊断aQ’. i型皎匣（ClhTrinchet等研究6D例肝纤 雎化患者，发现C1较PBP更能反映肝纤维化的程度. 而PffP与肝脏炎症关系更密切但有学者报道.血 淸ci与肝组织炎症和纤维化均无明a相关性。血清n 与肝纤维化关系各家报道不一，故其临床意义尚有待进 一步研究=

1 1-2 参与间质代谢的脯霣酰羟化酶（pH>:胶 原蛋白形成稳定的三蠼簏结构，有賴于晈原蛋白匣分子

中臛氨酰残基的羟化，未经羟化的皎匣蛋白分子不飴形 成稳定的三螺旋结构T在生理条件下迅速被降解„参与 羟化的酶即为pH。动物实验显示，pH活性升高出现在 肝细咆损伤后，肝脏胶原增生之前，且pH活性与肝纤 维化程度呈正比I。但目前多数学者认为，pH反峽肝脏 炎痖合并纤维化•并不_定反映肝脏胶原合成状况.在 已经形成肝硬变而无明M炎症的患者_upH值可飽正常： ②捕氨酸呔酶（PIX»):PLD是一种广泛存在于体内的 蛋白水解繭.与晈原的降解有关.胡扬腾等报道，急，慢 性肝炎、肝硬变及肝癌患者PLL*均升高，以肝硬变患者 最高：PI,D水平与ALT水平无关，提示FLD与肝细胞 拫伤无关，而与炎症、坏死诱发的成纤维细咆增生有关。 FLD诊断肝纤维化的敏感性为90. 19% ,特异性 I5S. 06 %^L11 <印腺苷脱氰ft ⁽ ADA):蔡卫民等通过对肝 硬变的肝组织病理切片及血清ADA活性研究发现， ADA活性与肝纤_化程度呈正比m;：!』单睃氧化Sf (MAO) :MAO作为肝纤维化的评价指标®用于临味已 有多年，肝病时血清MAC)水平升髙.并与纤维化程度 平行，肝硬变患者MAO阳性串为80〜8fi"/S,说明其敏 感性较高。近年来进一步研究发现利用聚丙烯酰胺圆盘 电泳，M/VO可进一步分为三条区带：正常人血清MA() 以]、丨为主，而慢肝病以1增高为主。肝硬变代偿期 的阳性率为72.2%,失代偿期为92.3%: MA〇a的发 现在一定程度上提髙了肝硬变早期诊断的特异性⑤ 血清胆碱#酶(〇₁£)及同功酶：C'hE为肝脏合成的含胆 碱羧酴脂水解繭，反映肝鲴胞台成代谢水平，肝硬变及 重症肝炎时均明显降低*随着病情好转而逐渐恢复。但 由于其特异性较差，尤其难以与重症肝炎鉴别，故限制 了其临床应用_t 1988年国内学者陈道宏等利用聚丙烯 酰睃HI盘电泳将ChE分为]〜IV型同功酶•肝硬变时 ChE IV活性里著增加，其阳性率为82.0 %,与重痖肝炎 组有显著性差异（PCO.OSP³.故随着ChE同功定 的开展，ChEW对肝硬变的沴断不仅具有较苒的敏感 性，还有较高的特异性，且对病情监测、角断预后均有参 考价值。

1. 1-3 非胶原糖蛋白：①层粘连蛋白 U.amin-intLNl ： LN为近年来发现的_种重要的结构糖蛋白，肝脏内的 LN主要来《于贮脂细咆（FSC),正#人肝駐肝実壁上 只有IV型胶匣，而无LN,肝纤维化时，肝塞壁的同功 酶，IV型胶原增加，同时出现LN,形成真正的基瞋，肝 窦毛细1*1管化=此时肝窦通透性下降，彩响肝鲴胞与血 液间正常物ffi交换，同时肝内血液困■力增加•为门脉离 压形成的■'后向学说”提供了极重要的病理学基础。同 时.发现血清ln水平与肝纤维化程度和门咏压力呈正

相关.即血清LN水平越肝硬变越重，食道静眛曲张 越明ft-^d-        ②纤维拈连蛋白tfibroiwcdii,FN』：办

是一种糖蛋白，以两种形式存在，一种为血浆 种为细胞表面的FN.肝病的不同阶段血浆FN_变化较 大.急性肝炎时明显升髙，肝纤维化尤其是晚期肝硬变 时则明显_降低•过去研究普遍认为血清FN对肝纤维化 的诊断价值甚傚。但近年来建立了用酶联法ffll定血清丨 龙单位FN受体（FNR)的方法，初步研究报道}>'XR水 平与肝纤维化程度呈密切的正相关，可能是一种有前途 的肝纤维化标志物*但由于研究不多.其临宋意义有待 进一步阐明粗纤维调节*(UN>,UN又称为波状蛋 等于19S0年利用免疫电镜观察3在致密 的、有横纹的、排列整齐的K原纤维表面存在一种新基 质糖蛋白UN'其与^[型胶原有明里的亲合力，可能 使胶阐纤幸定形并牢固化_n以后Zalpui■等新建立f测 定UN的_联法，并发现活动性肝奸维化思者虚濟l_TN 可髙出正常的8倍，尤其在酒稍性肝炎及阑发性刖汁性 肝纤维化3-4期者升高M著，但与血淸PBP等其它 肝纤维化指标无相关性。国内关于UN的研究报逋 少.UN作为肝纤维化血清学指标的临床意义尚灯待进 一步研究，

1.1.4 蚩白多糖_SHA是体内由间康细咆成的--种 最简节的镏胺多糖，主要由FSC分泌，经淋巴细胞进人 血掮环，除少量被胂脏嫌留外，大多数由肝窦内皮细胞 摄取，最终被降解为乙酸和乳酸经肾K排出：慢性肝炎 及肝纤维化患者虚清HA均有不同程度的升高„诅目前 研究发现，HA水平与肝纤维化程度并不完全M正相 关，而与肝功能受损程度相关。因此认为，肝纤维化时 HA水平升髙，并非由于纤绯化本身，而是由于肝功能 受损累及内皮细16功能，摄取及分解HA能力下降之 故=为此，可以认为血澝HA水平确切地说不是反映肝 纤雄化程度的指标，而是反映肝BE内皮细咆功能的指 标，

1.2 参与调节肝纤维化形成的细胞因子各种不同的 致病因索损伤肝脏，激活KuHer氏细胞等巨噬细睢 (M年释放多种细胞因子作用于〗to细胞，后者驀 活发生转化|促使肝钎维化形成》其中转化生长因子P (Transfer Growth Factor-p.TGF-p)是一神重要的细胞 因子_s国外已有报道用PCR法测定肝组织中TGF- AmRNA水平.慢性肝病患者肝组织中其含量为正常对 照的200倍^:16:。国内学者测定血清TGF-A(细胞抑制 法）水平.悛性肝病患者为正常对照的2〜3倍。肝脏及 血清TGF-p水平均与肝纤S化程度无明_®相关性，故 其tt床意义有持进一步研究总结。其它如组织金属蛋白

酶抑制因子等虽有报道，但临床意义有待进一步研究。        静脉较粗大者可进行内镜构:査及硬化剂注射治疗以防

2 影#学馀断

长期以来B-U5：、CT、VIRI等影像学检査广泛应用 于慢性肝病的检査，但多用于发现早期肝裔，而对肝硬 变本身珍断只能起到辅助作用，早期肝纤维化无明显病 理结构改变之前，依靠影像学诊断十分困难。可发现肝 脏表面不光滑、增大.肝内血管扭曲，门眯增宽*牌粧增 大等只提示肝硬变的存在.但阴性剿不能排除早期肝硬 变，近年来，随着彩色多普®®声应用于肝硬变患者.由

出血

3病理组织学馀断

病理组织学诊断细针穿剌肝组织活检，紂肝赃炎 症、纤维组织增生程S可有直观的感性认识.讨肝纤_ 化诊断及根据积分判断病情严重程S具有重要的价值_。 参考文《

I 李伟道•等■盱脏_杂志、I993、I(I >_t80〜杉4 Z Trinchtt JC -et h,L J Hepatal. 1991 ^ 12<.2 ) a 139 — 144 ^ 般蔚黄■闰外民学临床生物化学枪S学分册，1S89. In

于其可淸晰地显示门静脉，肝动咏ft肝静咏的人肝和出 肝盧流.并可计算出血流釐及各种血流动力学参数，故 其对诊断肝哽变n眛离压有重要价值门脉离压症 时门静脉切面积增加，血流速度*,牌静咏血流童明a 增加，多数学者*an脉遒流童也有明显增加，可较正

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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