慢性乙型肝炎患者行肝纤维化无创检测和血清肝纤维化指标比较分析与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要目的：探讨慢性乙型肝炎患者行肝纤维化无创检测以及血清纤维化标志物透明质酸 (HA),层粘连蛋白（LN )，111型前胶原肽（PIIIP )，IV型胶原（CIV)与肝纤维化程度的关系。方 法：对87例慢性乙型肝炎患者进行肝纤维化无创检测并且同时检测血清中ALT，HBV DNA和纤 维化标志物的水平，并行肝活检检测肝组织病理纤维化分期。结果：不同组织病理学分期中肝纤维 化无创检测值与血清纤维化指标存在一定的相关性，结果具有统计学意义。结论：肝纤维化无创检 测能够联合血清纤维化指标的检测，能够指导肝纤维的分级，并对预后有着积极的影响。

主题词乙型肝炎，慢性/病理生理学透明质酸/分析层粘连蛋白/分析胶原IV型/分析 【中图分类号】R512. 6

肝纤维化是慢性肝炎发展成为肝硬化的必经阶 段，主要原因是肝细胞发生炎症和坏死，肝内纤维结缔 组织增生引起的病理过程，早期诊断和积极的抗纤维 化治疗，肝纤维化是可以逆转的。目前对慢性乙型肝 炎患者肝纤维化的检测主要包括肝组织病理检查，肝 纤维化无创检测和血清肝纤维化指标检测。

资料与方法

1病例选择选择2012年1月至2013年3月 在西安交通大学医学院第一附属医院感染性疾病科住 院诊治的慢性乙型肝炎患者87例，排除了甲型、丙型、 丁型、戊型肝炎病毒重叠感染以及其他原因（酒精、药 物、肿瘤、自身免疫性肝病等）引起的肝脏损害。人选 患者均进行肝组织病理活检和肝纤维化无创检测，慢 性乙型肝炎诊断标准符合2000年修订的《病毒性肝炎 ^*

防治方案》^[1]。

2研究方法

2.1肝组织病理检查：肝活组织检查采用单人操 作法，选择16G活组织检查穿刺针，经B超定位后，在 右侧腋前线第8肋间常规消毒铺巾，经皮快速穿刺获 取肝组织，获取的肝组织必须在lcm以上（至少包括3 个以上汇管区），标本用4%的甲醛溶液固定常规制 片，HE及网状纤维染色，病理诊断纤维化分期为S0- 4,由指定的一■位病理医生最后审核诊断。

2.2肝纤维化无创检测：原理是超声介导的波速 传导采集系统，其波速根据肝脏硬度的不同而不同， 肝脏硬度值以kPa为单位。采用仪器预设置肝弹性成 像的条件对所有患者进行弹性成像。患者仰卧位，右 手举过头顶充分暴露腹部，拉开肋间隙，检查者手持探 头放于患者右侧肋间隙，选择肝右叶相同部位进行检 查，弹性成像的感兴趣区域至少选择3cm厚的肝组织

并避开大血管。

2.3血清肝纤维化指标检测：采用放射免疫法进 行，试剂购自北京泰格科信生物有限公司，由我院免疫 室固定专业人员严格按照试剂盒说明书操作。

3统计学方法采用SPSS16. 0软件进行相关 统计学分析，其中计量资料以均数士标准差表示，两组 之间比较采用f检验或者非参数检验；相关性分析采 用Spearman相关分析；以a = 0. 05作为检验水准，J³ <〇.〇5为差异有统计学意义。

表1 慢性乙j

结果

1 一般资料：87例慢性乙型肝炎患者中，HBeAg 阳性者42例，男性27例，女性15例，平均年龄41. 25 ±3. 91，HBeAg阴性45例，男性31例，女性14例，平 均年龄43. 16±2. 87,两组人群在性别、年龄、以及实 验室检查ALT、AST、ALB、TBIL和血清肝纤维化指 标，无创肝纤维化值上均无差异（P>〇. 05)，HBV- DNA水平存在差异，这与HBeAg阳性人群本身具有 高病毒载量具有一定的关系，见表1。

_炎的一般资料

项目	HBeAg( + )(n= 42)	HBeAg(~)(n= 45)	P值
性别（男/女）	27/15	31/14
年龄（岁）	41. 25±3. 91	43. 16±2. 87	0. 067
ALTCU/L)	247. 1(501. 2-16. 5)	213.6(628.1-10.1)	0. 126
ASTCU/L)	198.1(511.4-23.1)	184.3(597.2-14.6)	0. 237
TBIL(mmol/L)	179. 2(231. 4-6. 5)	174, 3(211. 9-3. 4)	0. 397
ALB(g/L)	32. 1(45. 1-23. 9)	29. 6(44.9-21. 6)	0. 051
HBV DNA(log)	6.9 士 1.8	4. 3士 2. 1	0.012
透明质酸（HA)(ng/ml)	76. 8±19. 6	91. 2±21. 7	0. 073
层粘连蛋白（LN ) (ng/ml)	91.7±19.7	112. 6士 16. 5	0. 107
III 型前胶原肽（PIIIP) (ng/ml)	89. 3±22. 6	117. 6±25. 6	0. 075
IV 型胶原(CIV) (ng/ml)	51,4 士 11.9	67. 2士 16. 5	0. 083
肝纤维化指标数值(kPa)	11. 6士 2. 1	12. 3±3. 7	0. 054

2肝组织肝纤维化分布情况：87例慢性乙型肝    清纤维化指标比较，见表3。

炎患者中，HBeAg阳性患者纤维化分期与HBeAg阴    表2肝组织肝纤维化分布情况

性分期存在明显差异，HBeAg阳性患者肝脏穿刺活检 中S1比例较高，占45. 2%,HBeAg阴性患者S3-S4期	纤维化分期	HBeAg( + )	HBeAg(-) P 值
	S1	19(45.2)	9(20.0) 0.013
比例高，占44. 4%,两组比较差异具有统计学意义	S2	14(33.3)	16(35. 6)
=0. 013)。	S^3	8(21. 5)	20(44. 4)

3不同纤维化分组间肝纤维化无创检测值和血

表3 不同纤维化分组间肝纤维化无创检测值和血清纤维化指标比较

纤维化分期

	si期	S2期	S>3	r xa
ALT(U/L)	238. 2(445. 0-19. 3)	197(511.4-12. 1)	188(379-10. 1)	0. 723
ASTCU/L)	191. 6(523. 1-22. 1)	179. 3(487. 2-17. 1)	181. 4(566. 1-14. 6)	0. 336
TBIL(mmol/L)	162. 8(221.4-5. 5)	174.3(211.9-3.4)	171. 2(198.1-6. 8)	0. 257
ALB(g/L)	34.1(45.1-32)	27.6(37.3-23. 9)	21. 6(35. 1-21. 6)	0. 021
HBV DNA(log)	5. 7±1. 3	5. 8士2. 1	4. 9±0. 9	0. 079
透明质酸（HA) (ng/ml)	89.4 士 17.6	117. 3±28. 1	134. 6±19. 5	0. 045
层粘连蛋白（LN ) (ng/ml)	73. 3±19. 9	87. 6±11. 2	98. 4±22. 7	0. 127
111 型前胶原肽（PIUP) (ng/ml)	77.9±23.1	81. 8士24.4	134. 8±12. 7	o.on
IV 型胶原（CIV) (ng/ml)	51. 2±12. 7	62. 9±9. 8	71. 2±8. 4	0. 069
肝纤维化指标数值(kPa)	6_ 5±1. 3	8. 4±3. 1	13. 7 士 1. 7	0. 004

4肝纤维化无创检测值和慢性乙型肝炎血清检 测值相关性分析，见表4。

表4 不同肝纤维化分期肝纤维化无创检测值和

慢性乙型肝炎血清检测值相关性

项目	s	.1	S	,2	>S3
	r值	P值	r值	P值	r值	P值
HA	0. 327	0. 127	0. 117	0. 067	0. 435	0. 02
LN	0. 077	0. 331	0. 088	0. 123	0. 117	0. 056
PIIIP	0. 235	0. 052	0. 076	0. 051	0. 526	0. 003
CIV	0. 143	0. 101	0. 173	0. 136	0. 241	0. 076

讨论

慢性乙肝病毒感染往往由免疫耐受的病毒携带状 态发展成为慢性肝炎，肝纤维化是由于纤维增生和纤 维降解不平衡导致细胞外基质过度沉积的结果。肝纤 维化持续性进展，就会发展为肝硬化，并可能出现腹 水、肝性脑病，甚至肝癌等严重不良结果。但随着治疗 措施和手段的提高，肝纤维化可以缓解，进而延缓向肝 硬化进展。因此及早的发现和诊断肝纤维有助于治疗 和辨别预后。

目前诊断肝纤维的主要方法包括肝组织病理活 检、肝纤维化无创检测和血清肝纤维化指标的检测。 肝活组织病理检查仍然是诊断慢性肝病不同病理分期 的金标准，它是一种有创检查，可能会损伤血管等，局 部取材不能代表整个肝脏的性质，正是因为这些局限 性，临床工作中，不易被患者所接受。因此无创性检查 对肝纤维化状态进行评估十分必要和迫切^[2]。

肝纤维化无创检测又称Fibro scan,是一种新型的 肝纤维化检测手段，它主要是通过测定肝脏瞬时弹性 图谱来反应肝脏硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏 纤维化的程度，并对肝纤维化进行分级。国外有学者 研究，利用肝纤维化无创检测监测184例慢性丙型肝 炎患者，同时联合肝穿刺结果比较，诊断不同分期的肝 纤维化具有较高的灵敏度，尤其是针对F4期，能够发 现早期的肝纤维化，同时研究者也提出了如果能够结 合血清生化指标，很多患者可以免去肝脏活组织检查 的风险^[3]。同时也有一项研究发现，如果患者的血小 板计数，肝功能指标以及凝血酶原活动度都在正常范 围内，患者无明显临床症状的情况下，FibroScan诊断 肝硬化的阳性率更高^[4]。虽然FibroScan在慢性肝炎 的诊断中有着积极的意义，但是也受到患者肋间隙、脂 肪厚度、ALT、腹水等等的影响。我们通过监测87例 乙肝病毒感染的慢性肝炎患者也发现，FibroScan能够 发现部分早期的肝纤维改变，但是对于ALT和AST 明显升高的状况下，肝纤维化无创检测值也会跟着有

所升高，但是其结果与肝脏活组织病理检查有着极高 的相关性。

临床能够反映肝纤维化的血清学诊断指标主要包 括HA、LN、PIIIP和CIV,这几种指标有其不同的特 点。HA是一种分布在细胞外基质的葡聚糖，主要是 由星状细胞合成的，LN是一种胶原糖蛋白，研究发现， 这几种血清指标都与肝组织纤维化程度及炎症活动度 有着一定的相关性，其中HA最为敏感，有研究发现肝 脏受损时，肝窦内间质细胞增生致HA合成增多，肝窦 内皮细胞受损致HA摄取和降解减少，使血中HA增 加，因此表明血清中的HA水平能反映肝纤维化的活 动性和肝损伤的程度^[5]。也有研究报道PID P是细胞 外基质的主要成分，PDIP的增高间接反映了肝脏m型 胶原的合成加速。我们发现不同病理分期中，HA 和PIIIP的水平是明显升高的，且不同分期差异具有 统计学差异，在进行相关性分析时，这两项指标也与病 理分期和肝纤维化无创检测值存在明显的相关性，相 关系数较高。

综上所述，肝穿活检的有创性限制了其在临床上 的应用，FibroScan在一定程度上能够反映肝脏硬度， 但是也需要联合血清学指标进一步判断其纤维化程 度，如果能够联合两种诊断手段对肝纤维的发生进行 早期诊断，有助于提高诊断水平及严重程度的判定，对 肝脏疾病的治疗有积极的意义。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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