肝炎患者血清肝纤维化指标及PAPP指数检测 在肝纤维化诊断中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
肝炎患者血清肝纤维化指标及PAPP指数检测 在肝纤维化诊断中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
【摘要】目的探讨由血清中透明质酸（HA)m型前胶原氨基端肽（phinp)、]v型胶原（c-iv)及层 粘连蛋白（LN)组成的肝纤四项与由血小板计数(PT)、血清谷丙转氨酶(ALT)、凝血酶原时间（PT)前白蛋白 (PA)组成的PAPP指数在肝纤维化诊断中的应用价值。方法选取128例处于不同炎症进展期的病毒性 肝炎患者（包括60例肝穿刺患者）的标本及60例正常对照组的标本,检测血清中的HA、PmNP、C - W、LN、
ALT、PA、PT、PLT。结果肝纤四项与PAPP指数在肝炎各组及肝纤维化组不同病理分期的差异均有统计 学意义（P<〇.〇5)。结论肝纤四项及PAPP指数的联合检测有助于肝纤维化的临床诊断和对抗纤维化的 疗效监测。
肝纤维化的早期诊断、早期治疗对于防止慢性 肝炎的肝硬化和肝癌的发展尤为重要，为了寻找灵 敏性和特异性都较好的肝纤维化非创伤性指标，本 实验检测了急、慢性肝炎和肝硬化患者及正常对照 组血清中由IV型胶原（C-IV)、透明质酸（HA)、层 粘连蛋白（ln )及m型前胶原氨基端肽（p m np )组 成的肝纤四项与由凝血酶原时间（PT)、血清谷丙转 氨酶(ALT)、全血血小板计数（PLT)、血清前白蛋白 (PA)组成的PAPP指数，从中找出它们与肝纤维化 的相关性。
1资料与方法
1.1研究对象选取本院2008年8月至2009 年4月门诊和住院的128例肝病患者。男85例，女
43例，年龄18 - 83岁，平均54岁，按2000年全国病 毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的 诊断标准[1]可分为:急性肝炎25例，慢性肝炎43例 (轻度20例，中度11例，重度12例），肝硬化60例; 按病原学可分为乙型85例，丙型23例，乙丙混合型 10例，病原未知型10例;其中接受肝穿刺的60例按 肝纤维化程度可以分为SO - S1期5例，S2期13例， S3期19例，S4期23例。肝组织由本院肝科医师穿 刺，标本送病理科分期。另选择正常对照组60例， 男42例，女18例，年龄25 -75岁，均为本院体检中 心健康体检者。
1.2检测方法
1.2. 1标本采集分别抽取病毒性肝炎患者、
正常对照者、肝硬化患者全血5 ml,置于非抗凝管中， 3 000 r/min离心后分离出血清，将血清冻存于-70° C冰箱备测。
1. 实验方法 HA、C - IV、PINP、LN 检 测均采用化学发光法，严格按照试剂盒说明书进行 操作，试剂盒购于北京源德生物医学工程有限公司， 由同一公司提供MPC—1型微孔板单光子计数仪; PT用全自动血液凝固仪（CA1500)进行测定，试剂 为德林试剂；ALT、PA用全自动生化分析仪（日立 7600 - 020)进行测定，试剂购于罗氏公司;PLT用全 自动全血细胞计数仪（sysmexSF-3000日本东亚） 进行测定，试剂为原装试剂。以上测定严格按照标 准操作规程进行。PAPP指数判断标准[2]见表1，每 例患者根据4项指标的积分之和得出PAPP指数，其 正常值范围为（0.74±0二9)〇
表1 PAPP指数各项指标计分标准
|
记分 |
PT(INR)(s) |
ALT(u/L) |
PLT( x109/L) |
PA(mg/L) |
|
0 |
<12.5 |
<40 |
>100 |
>250 |
|
1 |
12.5-14.1 |
40-70 |
80-100 |
150-250 |
|
2 |
14.2-16.5 |
80-100 |
60-80 |
50-150 |
|
3 |
16.6-18.9 |
110-130 |
40-60 |
25-50 |
|
4 |
彡20 |
淳130 |
莓40 |
忘25 |
行数据分析处理，各项指标的测定结果均以i ± 表 示,组间比较采用《检验，相关性分析采用直线相关 分析，P <0• 05为差异有统计学意义。
1.1 结果
HA、P1HNP、C - W、LN、PAPP指数水平随着慢 性肝炎病情发展逐渐升高（见表2)，在慢性肝炎重 度组和肝硬化阶段达到最高，与正常组比较有显著 统计学意义（P < 〇. 〇1 )，与慢性肝炎中度组比较也 有显著统计学意义（p< 〇.〇1)。慢性肝炎中度组与 正常组比较除LN外其余四项均有显著统计学意义 (P<0.01)。慢性肝炎轻度组与对照组比较仅有 11八，-汉、？人?？指数显著升高（/><0.05，/5<0. 01)，P1NP、LN无差异，说明上述五项血清指标与 慢性肝炎病程进展的阶段一致，与肝组织纤维化程 度呈正相关。
各组肝炎患者血清HA与PINP、C - ]V、LN、 PAPP指数直线相关性分析表明，五项指标之间与肝 纤维化程度呈正相关(见表3) ( t•分别为0.8367、0. 7756、0• 7928、0• 8743、P < 0• 01，LN 为 0• 548，P < 0. 05)，上述五项指标在慢性肝炎病程发展中随着肝纤 维化程度加重而升高。
1.3统计学处理使用SPSS10.0统计软件进
表2各组肝病患者与正常对照组血清HA、PDINP、C-IV、LN、PAPP指数检测结果（n&/ml,S±S>
|
肝炎分级 |
例数 |
HA(ng/ml) |
PlNP(ng/mI) |
C - IV ( ng/ml) |
LN(ng/ml) |
PAPP指数 |
|
正常对照组 |
60 |
66.58 ±22.61 |
8.49 ±2.14 |
78.30 ±7.93 |
111.09±11.78 |
0.74 ±0.29 |
|
急性肝炎 |
25 |
124.37 ±28.92* |
8.67 ±2.34 |
119.8±31.7* |
113.12 ±10.87 |
3.26 ±1.58* |
|
慢性肝炎轻度 |
20 |
148.4 ±36.6* |
9.28 ±2.89 |
149.8 ±57.7* |
114.74 ±14.82 |
5.60±1.82* |
|
慢性肝炎中度 |
11 |
257.4 ±70.4* |
12.82 ±6.43* |
266.2 ±82.2* |
118.91 ±21.08 |
8.45 ±1.90* |
|
慢性肝炎重度 |
12 |
414.3 ±98.4*a |
25.00±11.89*a |
299.2 ±68.2 |
129.65 ±37.41 *A |
11.38 ±2.08*a |
|
肝硬化 |
60 |
453.3 ±112.1*a |
64.76 ±9.23** A |
455.5 ± 173.1* *A |
133.28 ±28.77 *A |
15.23 ±2.61 *A |
注:各型肝炎组与正常对照组比较/ P < 〇. 〇1 < 〇. 05;肝炎肝硬化组，慢性肝炎重度组分别与慢性肝炎中度组比较,A P < 〇. 〇1;肝炎肝
硬化组与慢性肝炎重度组比较,< 〇. 01。
表3肝纤维化各期与正常对照组血清HA、PMNP、C-IV、LN、PAPP指数检测结果
|
病理分期 |
例数 |
HA ( n^/ ml) |
PINP(ng/ml) |
C - lV(ng/ml) |
LN( ng/ml) |
PAPP指数 |
|
正常对照组 |
60 |
66.58 ±22.61 |
8.49 ±2.14 |
78.30 ±7.93 |
111.09±11.78 |
0.74 ±0.29 |
|
S0-S1 |
5 |
123.08 ±27.64* |
8.94±3.72 |
120.90 ±27.3* |
116.12 ±10. 87 |
3.26±1.43* |
|
S2 |
13 |
248.30 ±68.4 • |
12.63 ±7.47* |
256.30 ±92.2 - |
117.03 ±9.47 |
8.32 ±1.80* |
|
S3 |
19 |
412.70 ±78.6* A |
25.64 ±9. 89 *A |
293.40 ±68.7 *A |
128.45 ±24.78 |
11.42±2.79*a |
|
S4 |
23 |
484.40±113.1* A |
68.32 ±9.43** A |
476.50±174.2* * A |
137.29 ±29.00 *A |
14.30 士 3.71 |
注：30 - 34期与正常对照组比较，‘/><0.01//><0.05;53、54期与52期比较，尸<0.01;84期与33期比较，*/><0.01。
3讨论
肝组织病理检査是肝纤维化诊断的最可靠手 段，但肝脏穿刺是一种创伤性检査，患者依从性不 高，难以广泛应用于临床。因此寻找灵敏度高、特异 性好的非创伤性指标，是肝纤维化诊断研究的一个
热点[34i。HagaSaka[6]等认为，细胞外基质（ECM) 及其代谢产物通常是研究血清标志物的首选，目前 报道较多的ECM产物如HA、PmNP、C -iV、LN等 对肝硬化有一定诊断意义，但各实验室结果却很不 一样，故本实验选取了 HA、P1DNP、C - IV、LN、PAPP
指数进行研究，在肝脏发生病变时，以上指标都会产 生不同性质的变化。
本文结果显示，HA随着慢性肝炎病程的进展而 逐渐升高，尤其在慢性肝炎重度阶段和肝硬化时升 高最为显著，与其它各组比较均有显著统计学意义 (P < 0.01)，在肝纤维化SO - S4期进展中也逐渐升 高(/><0.01)。因此，我们认为HA是判断肝纤维化 程度的敏感指标。血清P1DNP在慢性肝炎轻度组 升高不明显，与正常对照组比较无统计学意义，在慢 性肝炎中，重度组及肝硬化组明显升高<〇.〇1), 且在S2 - S4期进展中逐步升高（P < 0• 01)，证实P BIN水平与肝纤维化进度相关，可作为判断肝脏纤 维化程度的可靠指标。随着病情加重，SO-S4期发 展中，C - IV水平逐渐升高，明显高于对照组，与肝纤 维化程度呈正相关。LN在肝硬化和慢性肝炎重度 组明显升高（户<〇.〇1),且在S3 -S4期进展中明显 升高（P < 0• 01)，与肝组织纤维化呈正相关，对晚期 肝纤维化程度及肝硬化的诊断意义较大[7]。
美国肝脏病学会提出的肝损伤指标的临床应用 指南中，对肝纤维化的诊断提倡应用plt、alt、pa、 PT等4项常规指标的组合[2]。本文结果显示，血液 中血小板数量的减少与肝硬化的程度关系密切。如 慢性肝炎患者的血小板计数逐步减低，很有可能正 在发生肝纤维化。血清ALT与肝损伤的程度关系 最为密切，是检査肝功能的重要指标，当ALT持续 升高或恒定高于正常水平时,提示可能并发肝细胞 坏死或肝纤维化，且预后严重。血清前白蛋白由肝 细胞合成，测定其在血浆中的浓度对于了解蛋白质 的营养不良和肝功能不全有较高的敏感性,肝纤维 化患者的血清前白蛋白均减低，且与严重程度一致。 PT(凝血酶原时间）是检测外源性凝血系统最常用 的试验，当肝脏疾病引起肝细胞损害时，肝脏合成凝 血因子功能减低，引起维生素k依赖因子（n、w、 K、X)等合成减少，血浆循环抗凝物质增多，FIB含 量减低，从而使PT延长，因而PT的测定值和异常率 与肝功能损害程度呈正相关[8]。本文结果显示，
PAPP指数随着肝炎病程的进展而逐渐升高，尤其在 慢性肝炎重度阶段和肝硬化时升高最为显著，与其 它各组比较均有显著统计学意义（P <〇. 01)，在肝 纤维化SO - S4期进展中也逐渐升高（P < 0• 01)，与
肝纤维化呈正相关。
综上所述，血清肝纤四项与PAPP指数在慢性 肝炎各阶段及肝纤维化SO - S4期均有不同程度升 高，且随着病情发展至肝硬化和慢性肝炎重度阶段 达到最高，与肝纤维化程度有良好的相关性，与慢性 肝炎病程发展的阶段性一致。Tran等[9]认为HA和 PAPP指数可作为判断肝纤维化的最佳指标，PAPP 指数随着肝纤维化程度的发展而增高，且与肝组织 损伤和肝纤维化程度成正相关，本文通过研究亦证 明了这一点。
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