肝硬度检测联合APRI指数对慢性乙型肝炎患者 肝纤维化程度的诊断价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：目的评价肝硬度（LS)联合APRI指数对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值。方法收集2009年8月-2013年1月本 院收治的慢性乙型肝炎患者147例，按肝纤维化病理分期分组，利用声脉冲辐射力技术（ARFI)检测LS,并化验肝功能及血常规计 算APRI指数。组间比较采用方差分析，采用Spearman相关性进行相关性检验。利用受试者工作特征曲线（ROC)分析LS对肝纤 维化程度的诊断价值,并比较LS、APRI及两者联合诊断S&1 (存在肝纤维化）及S&2 (显著肝纤维化）的ROC曲线下面积。结果 不同分组之间年龄、LS、AST、血小板（PLT)、APRI各组差异均有统计学意义〇<0.05),LS及APRI与病理分期具有良好的相关性， 相关系数 0,)分别为 0. 793,0. 699 (P <0. 05);病理分期与 AST, PLT 的 r,分别为 0. 292, -0. 230 (P <0. 05)。单独 LS、APRI、联合 13与八?尺1评价3&1及3&2的尺0匸曲线下面积分别为0.843、0.818、0.909和0.916、0.846、0.943;联合诊断尺0匸曲线下面积均 大于单独LS或APRI诊断（P <0. 05)。结论LS联合APRI有助于提高早期肝纤维化程度的诊断。

关键词:肝炎，乙型，慢性;肝硬化;弹性成像技术;ROC曲线

预测肝纤维化程度是慢性肝病患者病情评估和 预测的一个重要组成部分。已有大量研究证实利用

声脉冲辐射力技术（acoustic radiation force impulse， ARFI)测量肝硬度（liver stiffness，LS )可以无创性预 测肝纤维化程度⁰⁰ ,但文献显示，LS对早期肝纤维化 预测价值并不理想^12-3。本研究旨在比较LS单独及 联合肝纤维化血清学指数APRI (AST/PLT rati。in­dex) 对肝纤维化的早期诊断性能。

1资料与方法

1.1研究对象收集2009年8月-2013年1月在本院

就诊的慢性乙型肝炎患者147例。男103例，女44例。 年龄17 ~72岁，平均(41.2 ±11.0)岁。入选标准:符合 2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》⁴ ,既往有乙型肝炎 病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性者。排除标准:同时合并丙型肝炎等其他 病毒性肝炎，合并脂肪肝⁵ ,自身免疫性肝炎或药物性肝 炎;妊娠或合并其他严重疾病患者。根据HBV感染者的 血清学、病毒学、生物化学试验及其空腹8 h以上行血小 板(PLT) ,TBil、ALT、AST、白蛋白（Alb)、球蛋白（Glb)、 GGT检测。并在同一天进行肝活检及LS检测。

1.2仪器与方法使用西门子ACUSON S2000超声 成像系统和声辐射力脉冲成像技术软件,4C1凸阵探 头，频率1.0 ~4.5 MHz。ARFI测量由1名从事腹部超 声工作高年资医师完成。先行常规超声成像，测量肝 脏时受试者取左侧卧位，右上肢上抬，将感兴趣区放置 在拟穿刺区域测量。尽量避开可见管道组织,在包膜 下1 cm测量LS。以m/s为单位,显示剪切波速，重复 以上测量5次有效数据,成功率（SC) >60%,并且四分 位间距与测量值中位数的比值(IQR/M) <30%纳入统 计数据⁶。肝纤维化实验室诊断模型使用APRI指数, 计算方法:APRI=AST(/ULN) /PLT(10⁹/L) X100,其 中ULN为AST正常上限⁷。

1.3病理活检147例慢性乙型肝炎患者在超声引 导下行肝穿刺活检。使用Tru-cut—次性穿刺活检 针（180 mm x16 G, TSK,日本）。活组织条长度不小 于1.5 cm。获取的肝组织标本用10%中性甲醛溶液 固定，石蜡包埋，连续切片5张，常规HE染色 、Masson 及网状纤维染色,两名资深病理医师分别阅片共同诊 断。肝组织病理学诊断使用2000年《病毒性肝炎防 治方案》⁰⁸的标准，将肝纤维化分为S0 ~S4期。

1.  统计学处理通过 SPSS 19.0 及 Medcalc 11.5.0.0 软件对数据进行统计分析。数据以均数±标准差(X ± s) 表示。多组间比较采用单因素方差分析，采用Spearman 相关分析进行相关性检验。诊断性能的评价使用受试者 工作特征曲线(ROC)分析。采用Logistic分析进行风险 预测，并通过预测值绘制ROC曲线⁹。曲线下面积越接

近于1表明诊断效果越好。两组诊断性能比较采用Z检 验。P <0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1研究对象的临床特征及病理结果不同分组之 间年龄、LS、AST、PLT及APRI经方差分析后，各组间 差异均有统计学意义(P <0.005)(表1)。

1.1    LS及APRI与肝纤维化病理分期的相关性 Spearman相关性分析显示LS及APRI与病理分期具有 良好的相关性,分别为0.793、0.699 (P <0.05);病理分 期与 AST、PLT 的 r_s 分别为 0.292、-0.230 (P <0.05)。

1.2     LS诊断肝纤维化的性能分析利用 Medcalc 11.5.0.0绘制LS在肝纤维化不同分期的ROC曲线， 具体诊断性能指标见表2。结果显示LS诊断中晚期 肝纤维化（為S3,為S4)具有较好的诊断性能，对早期 肝纤维化（為S1,為S2)诊断性能相对不理想。

1.3    LS联合APRI诊断早期肝纤维化程度的性能分 析利用Z检验比较单独使用LS和APRI,以及两种 方法联合诊断肝纤维化S31 (存在肝纤维）及S32 (明显肝纤维化）的ROC曲线（图1)。结果显示联合 诊断的ROC曲线下面积明显优于LS及APRI单独诊 断，单独LS诊断的曲线下面积差异分别为0.0106、

2.  0112 (P < 0. 05),单独APRI诊断的曲线下面积差 异分别为0. 0906、0.0969 (P <0.05)。联合诊断的早期 肝纤维化敏感度、特异度、准确度、PPV、NPV较LS均 有所提高;准确度较APRI明显提高（图1,表3)。

3讨论

肝纤维化的病理分级每增加一级,并发症或病死 率会增加20%。评估慢性肝病肝纤维化程度不仅可 以预测患者病情,而且通过肝纤维分期可以设立最佳 的治疗时机，监测治疗反应^10-11。故临床中迫切须 要对肝纤维化的程度进行诊断。目前肝活检仍是评 估肝纤维化的金标准⁰¹²，但它是一种侵入性的方法， 使患者产生不适感，并可能发生严重的并发症。此 外，由于抽样误差和显著的区域内和观察者间的变异 的存在,肝活检的准确性也是有限的。因此，研究评 估肝纤维化的非侵入性的方法成为热点。

表1研究对象的临床特征（X±s)

项目	SO (20 例）	S1(40 例）	S2(22 例）	S3 (19 例）	S4(46 例）	F值	p值
年龄（岁）	41.40±9.03	36.03 ±9.60	42.95 ±13.94	44.21±13.65	43.57 ±8.84	2.258	0.010
LS (m/s)	1.42±0.40	1.60±0.46	2. 01 ± 0. 44	2.36 ±0.34	2.79 ±0.47	52.310	0. 000
AST( U/L)	27.50 ±3.25	36.95 ±14.64	43.73 ±44.90	45.37 ±29.88	70.98 ±74.41	4. 768	0. 003
PLT( x109/L)	92.10±86.10	119.90±64.38	65.82 ±81.33	94.50 ±66.81	60.54 ±47.37	5. 227	0.001
APRI	0.18±0.03	0. 28 ± 0. 12	0.38±0.27	1.23±0.72	1. 98 ± 1. 77	22. 772	0. 000

表2 LS对肝纤维化的诊断性能

分期		AUROC	95% Cl 1	临界值（m/s)敏感度（％)		特异度（％)	准确度（％)	PPV( %)	NPV( %)
&S1 (S0 vs S1 ~4)		0.843	0.774 -0.898	1.99	63.0	95.0	85.0	98.8	28.8
&S2(S0-1 vs S2 -	•4)	0.916	0.858 -0.955	2. 00	83.9	86. 7	82.3	90.1	78.8
&S3(S0~2 vs S3 -	•4)	0.932	0.878 -0.967	2. 23	86. 2	89. 0	86.4	86.2	89.0
S4(S0 -3 vs S4)		0. 918	0.861 -0.957	2. 27	100.0	79.2	85.3	68.7	100.0

注：PPV,阴性预测值;NPV,阳性预测值

表3单独使用LS、APRI及联合诊断肝纤维化的性能比较

分期		AUROC	95% CI	敏感度（％)	特异度（％)	准确度（％)	PPV( %)	NPV( %)
&S1	LS	0. 843	0.774 -0.898	63.0	95.0	85.0	98.8	28.8
	APRI	0.818	0.746 -0.877	75.6	100.0	85.7	100.0	39. 2
	LS + APRI	0. 909	0.850 -0.950	70. 9	100.0	89.1	100.0	35.1
&S2	LS	0.916	0.858 -0.955	83. 9	86. 7	82.3	90.1	78.8
	APRI	0. 846	0.777 -0.900	74.7	100.0	81.0	100.0	73.2
	LS + APRI	0.943	0.892 -0.974	89. 7	90. 0	89.8	92.9	85.7

图1 LS、APRI及联合诊断早期肝纤维化的ROC曲线 a.肝纤维化& S1; b.肝纤维化& S2

超声弹性成像技术作为一种新的肝纤维化无创性 诊断技术，因其无创、无并发症、快速便捷、结果客观而 可靠、可重复性好等优点而广泛受到关注。ARFI技术 是建立在二维图像上的弹性成像技术，主要优势是建 立在固有超声系统上的装置，可以通过超声图像避免 肝脏管道干扰。ARFI是通过短时程、高能量的聚焦推 力脉冲作用于感兴趣区（region of interest，ROI),组织 在受力方向上（纵向）发生短暂、微米级位移，系统通过 同时发射探测波,捕捉纵向的位移变化与横向的剪切 波信息，组织的弹性与纵向的位移呈反比，与剪切波速 的平方呈正比，且剪切波衰减迅速,仅限于ROI内，借 此可以对ROI组织的弹性模量进行评估。通过剪切波 速来反映肝脏质地的软硬，从而判断肝纤维化程度^M。 本组148例患者根据肝纤维化分期分为5组,结果显 示,剪切波速值随纤维化程度的加重而增高。

国内外大量研究显示ARFI技术相对于早期肝纤 维化，对中晚期肝纤维化具有很好的诊断价值²¹⁴。 本组单独利用LS诊断ROC曲线下面积，结果表明LS

诊断肝纤维化&S1、&S2不太理想。故为了进一步提 高LS对早期肝纤维化程度无创性诊断的价值，本研 究联合实验室肝纤维化指数APRI对肝纤维化&S1、 &S2进行诊断价值的分析。

血清学指标仅反映一定时期的肝纤维化程度，但 大多数并非肝脏特异性,在一定程度上受新陈代谢等 变化的影响，仅作为诊断肝纤维化辅助手段^M。为 了提高诊断的准确性，国内外建立了多种无创性肝纤 维化诊断模型如 APRI、Forns、FIB -4、FibroTest 等。 APRI模型联合AST和PLT,因仅含2项常用临床指 标，计算简单，在肝纤维化诊断中表现出很好的诊断 价值，故临床应用较广泛^M。本组研究显示,APRI与 肝纤维化病理分期的相关性明显优于PLT及AST。 Crisan 等 ^M 对 448 例慢性肝炎 APRI、Forns、FIB - 4、 Hepascore、FibroTest 及 Fibrometer 进行计算并与病理 肝纤维化程度比较，结果显示上述指数诊断肝纤维化 程度的性能无显著性差异。故本研究选择APRI与 LS联合来提高诊断肝纤维化的性能。

至今没有某单项实验室指标或某种无创性检查 能完全替代肝穿刺活检^&8。为了提高无创性检查方 法对诊断肝纤维化的性能，联合诊断可在一定程度上 克服单项指标的不足，有望为临床肝纤维化提供无创 性早期诊断依据^1]。纪冬等⁹利用FibroScan测定 313例慢性乙型肝炎患者LS并与APRI或FIB - 4联 合，分析是否能提高肝纤维化的诊断性能，结果显示， FibroScan联合APRI或FIB -4诊断中度肝纤维化，在 特异性无明显下降的同时，诊断敏感度大幅提高。

ARFI作为一种新的弹性成像技术，因在测量中能避 开管道组织而优于FibroScan但利用ARFI技术测量 LS并联合实验室检查却少有研究。本研究联合LS 及APRI对存在肝纤维化和显著肝纤维化进行诊断， 结果显示，联合诊断较LS单独诊断的敏感度、特异 度、准确度、PPV、NPV均有所提高，较APRI单独诊断 的准确度有所提高。LS与APRI联合诊断发挥了血 清学指标及影像学指标各自的优势，故联合评估值得 临床推广应用。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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