肝纤维化的影像学诊断与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【关键词】肝硬化；诊断显像

成都华西华科研究所研究肝纤维化是各种慢性肝病发展中由于肝内纤维生成与降 解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴有炎症，并可发展为 肝硬化^[1]。肝纤维化的诊断方法主要包括病理学诊断、血清学 诊断和影像学诊断3种。肝活检组织病理学检查是诊断肝纤 维化和肝硬化的金标准。目前，国际慢性肝炎新的分级、分期 标准建议将肝脏纤维增生作为病情分期的依据^[2]，分期方法 为，0期（S0):无纤维化；1期（S1):汇管区纤维化扩大，局限窦 周和小叶内纤维化；2期（S2):汇管区周围纤维化，纤维间隔形 成，小叶结构保留；3期（S3):纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝 硬化;4期（S4):早期肝硬化。血清学指标包括细胞外基质成 分、胶原酶类和细胞因子3大类。影像学检查对肝纤维化多以

形态变化观察，下面将对常用的几种主要影像学检査方法做一 概述。

1 超声二维影像及彩色多普勒血流影像 (CDFI)的诊断价值

一些学者^[3~_s^]做了大量的研究工作，所观察内容主要包括 肝的大体形态变化，肝实质回声，肝包膜回声，肝右叶最大斜 径，门静脉主干和左、右支内径，门静脉单位时间血流量和血流 速度，胆囊壁，脾静脉直径和血流速度，肝静脉的波形异常以及 脾增大等指标（图1〜4)，以此来反映肝纤维化。上述大多数 指标为间接方法，且不能直接测量肝实质内的血流。同时这些 研究结果似乎仍局限于最低和最高分期之间的显著性差异。 CDFI对肝纤维化门静脉血流速度和单位时间流量研究最多，

B超图像所展现的肝表现，B超在肝纤维化检查中能观察肝的边缘、形态、大小、血管的走向和血流方 向以及各种数据的测量。图1为肝实质图，显示肝脏边缘呈浅波浪状，并可测量各径线的长度； 图2为肝静脉图，可观察和测量右肝静脉的长度和横径；图3为胆囊区图，可观察胆囊的大小、 形态，并可测胆囊壁厚度；图4为血液分布及血流方向图，显示血流为离肝走向

述评与综述 Editorial and Review

但各家报道不一。这似乎说明它不能反映SO〜S4各期间的 差别，可能因为门脉血流受多因素影响，如呼吸因素、声束与血 管的夹角、血管内径的测量、体位因素、进食因素、大量腹水或 大量出血等。同时，要求所有病人在同一条件下进行检査非常 困难，因而带来很大的主观性误差。要实现超声对肝纤维化各 个阶段的监测，目前使用的仪器、指标和检查方法其灵敏度和 精确度还不够高。

有学者^[6]试图从超声功能成像角度评价肝纤维化。如 Albrecht等采用声学对比剂进行肝脏声学造影，对肝硬化病 人、慢性肝病病人及对照组采用多普勒对其在注射对比剂前后 进行动态观察，分别测量肝静脉内对比剂出现的时间、对比剂 峰值时间，在肝硬化病人中分别为18. 3s和55. 5s;在慢性肝病 病人分别为35. 8s和79. 7s;对照组为49. 8s和97. 5s，认为声 学造影肝静脉内对比剂出现时间、峰值时间提前出现可作为无 创诊断肝脏纤维化的指标。其他学者也有类似报道。因此，声 学对比剂对肝纤维化的评价越来越受到研究者的重视。总之， 在进一步的研究中需注重以下几个方面:①解决二维图像的定 量或半定量问题。②CDFI的应用要引进新技术，探讨肝血流 灌注状态的量化表达。③声学对比剂的优化及开发以更好评 价肝纤维化。

2       常规CT及MRI的诊断

很多学者^[7]试图用影像学方法评价肝纤维化。多数采用 常规CT和MRI检查，根据形态学改变（图5〜12)及其他间接 征象（如脾大小、肝门部是否增宽等）对肝纤维化病人进行估 价，虽然得出了一些阳性结果，但敏感性和特异性都比较低，人 为测量误差大，样本量较少。

近来，有研究试图通过对比剂增强来反映肝纤维化情况， 如Taura等^[8]为了观察肝纤维化程度与强化均勻程度间的关 系，采用CT经动脉门脉成像(CTAP)技术行全肝扫描，发现肝 纤维化分期越高则肝不均质强化间比例越高，统计学分析发现 4期肝纤维化与1、2、3期以及正常肝之间有显著性差异，1、2、 3期与正常肝之间无显著差异；作者还对脾大小与肝纤维化程 度的关系进行了分析，亦发现其间有相关性。Semelka等^对 慢性肝炎病人行磁共振Gd-DTPA早期和延迟增强扫描，其增 强表现形式大致有3种，即均质强化、线形强化和不规则强化。 然后通过盲法评价病理改变与MRI增强形式之间的关系，发 现在慢性肝炎中，早期不规则强化暗示正在或近期有肝细胞坏 死，延迟线形增强暗示其与肝纤维化有高度的相关性。但以上 存在很高比例的假阳性和假阴性。

因此，上述学者只通过形态学及常规增强表现来判断肝纤 维化的程度显然是不够的。即使判断出来也是肝纤维化晚期 表现，所以应该寻找新的方法及途径来评价。‘

3       CT灌注成像

CT灌注成像（CT perfusionimaging)是在静脉团注对比 剂后对选定层面行同层动态扫描，以获得该层面内每一像素的 时间-密度曲线（time density curve，TDC )，根据该曲线利用不

同的数学模型计算出各种灌注参数，以此来评价组织、器官的 灌注状态。

20世纪90年代初，Miles等％ W根据核医学中的示踪剂 中央容积定理和血管内对比剂稀释原理对肝脏疾病病人行肝 脏CT灌注，方法为选择最佳层面后，静脉快速注射对比剂，获 得一系列图像，通过软件采用最大斜率法算出肝动脉灌注值 (HAP)、门静脉肝灌注值（HPP)及肝脏灌注指数（HPI)等数 值，认为肝硬化病人HAP增加、HPP减少或HPI相应增加 (与正常对照组相比）。而Tsushima等^[12]采用Bloomley的方 法得出结论，认为HPP可能是肝硬化病人肝实质损害程度的 可靠指标，而与HAP不具有相关性，所得出的HAP与Miles 等的数值有差异，其原因可能是病人肝硬化程度比较轻，还未 达到肝动脉代偿阶段；同时与研究方法可能存在一定的关系。

近期，Van Beers等^[13]采用双输入单室模型，根据去卷积 法计算肝脏的灌注参数。通过研究发现，肝脏灌注值在肝硬化 组与慢性肝病组之间有显著性差异；动脉部分所占灌注比例及 平均通过时间在肝硬化组与慢性肝病组、正常对照组之间也有 显著性差异；分布容积在各组之间无显著性差异。另外，所有 参数在对照组与慢性肝病组之间无显著性差异。Mate等^[% 对肝纤维化动物模型行肝脏CT灌注扫描，采用大分子对比剂 (P840实验性大分子对比剂）与小分子对比剂（非离子型iobi- tridol)，应用Van Beers的方法对平均通过时间（MTT)、分布 容积(DV)进行分析，认为在肝纤维化动物中大分子与小分子 对比剂的MTT、DV相比较具有统计学意义，而正常家兔则无 明显差异。故认为采用大小分子对比剂的检査可作为评价肝 纤维化的一种方法。

CT灌注成像的主要局限性表现：①放射性损伤；②只能 研究同一个层面，不能全面地观察肝脏，•③要求病人屏气30〜 50s，不适于不合作的病人及慢性阻塞性肺病病人;④呼吸运动 伪影对灌注参数及灌注值的影响极大;⑤灌注指标的测量受多 种因素影响，如对比剂的浓度、注射速率或ROI的选择及大小 等；⑥不同灌注模型设计以及不同的计算方法对结果也可能有 影响。所以，肝脏CT灌注成像还需要进一步的研究拓展。

4 MRI技术

4.1 MRI对比剂的应用 MRI对比剂有阳性增强或阴性增 强的作用，取决于对比剂的浓度、特性及成像序列。低浓度顺 磁性离子（Gd+³，Fe+²等）在T1WI为信号增强，高浓度顺磁性 化合物和较大的超顺磁A氧化铁(SPIO)颗粒由于其磁易敏感 性而在T1WI或T2WI上显示信号降低。肝的对比剂可分为 3类：①非特异性细胞外液间隙对比剂，如马根维显（Gd- DTPA)。②网状内皮系统清除的对比剂，如 AM-125。 ③肝细 胞直接对比剂。

对SHO的研究较早，主要利用肝Kupffer细胞对SPIO具 有吞噬作用，对正常肝行SPIO增强扫描，肝呈现均匀信号降 低的负性增强。肝纤维化或肝硬化肝功能损害较轻时， Kupffei•细胞的数量和吞噬功能无明显改变，SPIO增强时肝信 号下降明显，与正常肝信号下降程度无明显差异；当肝功能损

图5〜12 CT展现的重度肝纤维化影像。CT在肝纤维化检查中能观察肝的边缘、形态、大小，肝内实质的均匀度、血管 的走向和分布以及各种数据的测量。图⁵~1〇均示肝边缘呈浅波浪状。图⁵为平扫图，可测量平扫时CT值及 各径线的长度。图6为CT增强动脉期扫描图，可测量增强后的CT值及各径线的长度。图⁷为CT增强门脉 期扫描图，可测量门脉期CT值及各径线的长度。图8为平扫后处理的MIP矢状面图，可测量矢状面各径线的长 度。图9为CT增强动脉期后处理的MIP矢状面图，可测量动脉横轻及矢状面各径线的长度。图10为CT增 强门脉期后处理的MIP矢状面图，可测量门静脉横径及MIP矢状面各径线的长度。图11为CT增强动脉期后处 理的3I>VR图像，能观察肝动脉的分布、形态，并可测量动脉管径的宽度。图丨2为CT增强静脉期后处理的31>VR 图像，能观察门静脉的分布、形态，并可测量门静脉管径的宽度

害明显时SPIO增强后其信号下降程度低于正常组肝脏，主要 与Kupffo•细胞吞噬功能降低、数目减少有关。

20世纪90年代，许多学者进行了肝纤维化与MRI对比剂 即SPI0的研究。如Elizondo等^[15]利用SPIO增强扫描测得增 强前后信噪比在各期肝纤维化中有显著性差异。Clement

等^[1«通过T2值在SPIO增强前后的显著性差异给予肝纤维化 分期。后来通过制作肝纤维化模型，对其行MRI 检査及NSR0430C—种新的超磁旋氧化铁）增强扫描，发现 SPIO对区分肝纤维化或肝硬化不具有显著性差异，这在一定 程度上削弱了超顺磁性氧化铁对弥漫性肝疾病的诊断价值。

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而近期Lucidarme等^[18’^19]的研究发现使用GRE序列PD- W1和T2WI对病变的观察具有较高的敏感性，SPIO增强后高 信号为肝纤维组织，低信号为非纤维化即Kupffer■细胞存在的 地方。

总之，对于SPIO的研究较多，也较广泛。但Kupffer细胞 仅占肝组织的2%，致使现有的MR设备对早期肝纤维化增强 表现与正常肝脏几乎不能区分。同时，对比剂研究上存在病人 样本量小、影响统计学分析等问题；另外，成像序列的研究还需 深人和完善；与其他成像方法的对照研究仍不足。有很多对比 剂还处于临床实验期，其效果及副作用还有待于进一步的研 究。

4.2磁共振波谱（MRS)分析 MRS分析是临床检测活体生 理及生化代谢的无创方法之一，是一种非常有潜力的活体生化 分析方法，对于用波谱研究肝代谢情况开展较早，因为三磷酸 腺苷（ATP)、磷酸单脂（PME )、磷酸二脂（PDE)、磷酸肌酸 (PCr)、Pi等磷酸盐代谢产物可以用³¹P-MRS测出，但对肝纤 维化的研究较少、也较晚。K_ly〇n等^[2°^]对照研究45例肝炎和 16例正常肝发现，慢性肝炎或肝硬化的PDE/p-ATP比正常肝 低（肝硬化：0.74;慢性肝炎：1.13〜1.21;正常肝脏：1_ 43), — 小部分病人肝的PME/ATP和Pi/ATP有差异；但波谱检查结 果与组织病理学分期无明显的相关性。Lim等^[21]对48例丙肝 病人及15例健康者行³¹p-MRS分析，认为PME/PDE是测定 肝纤维化及肝硬化比较敏感的指标；同时还对轻度、中度肝纤 维化及肝硬化病人进行统计学分析，发现之间有统计学意义， 因此这项指标在一定程度上可代替肝脏活检。另外，PME/ PDE还能评价肝纤维化治疗前后的效果。而Corbin等^[22]使 用7.0T MR设备及V0SY序列扫描，研究发现ATP水平与 肝纤维化严重程度呈负相关性，且不因为病因不同而变化，而 与PME及PME/PDE无相关性，此与Lim等得到时结论有所 差异，这可能与病人的选择及扫描的机型、序列有一定的关系。

Cho等^[23]应用¹ H-MRS及STESM和CHESS序列对肝脏 病人进行分析发现Glx(谷氨酸复合物）/Lipid、Gly_U(谷氨酞 胺)/Lipid、PME/Lipid之间的比值与组织学分期有相关性，认 为¹ H-MRS可代替肝活检作为慢性肝炎和肝纤维化诊断的方 法。

活体肝脏MRS临床应用面临的问题为的化学位移范 围较窄（8〜lOppm)化合物的波峰相互重叠，造成区分困难;³¹ p 化学位移范围较宽，但其含量较少。活体波谱技术不完善，不 能作为常规检查，需优化定位扫描序列，缩短扫描时间，设计专 门线圈及解决梯度场强增加与引起人体生物副效应的矛盾；而 且肝脏MRS检查中呼吸运动伪影影响波谱分析。

4.3 MR扩散成像的应用扩散是分子微观的随机的热运 动，这种运动可通过测量扩散系数得到量化，而扩散加权成像 是通过测量表观扩散系数（ADC)来进行量化分析的，扩散图像 是将每个像素的扩散系数显示在图像中，它可以通过采集2幅 以上的其他参数相同的而b值不一样的图像计算得到。由于 快速平面回波成像（EPI)序列的应用使扩散加权成像在肝脏运 用成为可能。Kim等^[2<]的研究结果为b值<410s/mm²时正常肝组织的ADC值约为（1. 55士0. 37) X10_³s/mm²,比正常脾组 织高。

Laihi^[25.^26]W究认为，肝平均 ADC 值 1. 58Xl(T³_S/mm²,但 由于纤维化的肝组织内有大量的纤维结缔组织增生，限制了水 分子扩散运动，所以纤维化肝组织ADC值比正常要低，同时发 现正常与慢性弥漫性肝损伤（无纤维化）的ADC值无明显差 异，这与六〇₁₃1_1〇等^[27]研究结果基本一致，认为肝硬化ADC值 降低与肝内纤维增生限制了水分子的Brown运动有关。

4.4 MR灌注成像其主要目的与CT相同，在于了解组织微 循环的分布及局部正常或异常组织的血流灌注情况，从而评价 局部组织的活力与功能。MR灌注成像按原理主要有3种方 法，即对比剂首过法、动脉血质子自旋标记法及血氧水平依赖 对比增强技术。其中以对比剂首过法最为常用，其原理主要利 用对比剂内不成对电子的T1增强特性的T1WI,但目前主要 利用对比剂在血管内与周围组织之间磁化率差别的T2或T2 负性增强特性。采用此方法可得到对比剂通过正常组织或异 常组织的时间-信号曲线，并由此推算出局部组织的相对血流 灌注情况。

研究者发现，正常肝组织同腹部其他器官比较，其灌注成 像的时间-信号曲线表现为灌注阶段逐渐下降，然后逐渐恢复， 且恢复程度小。丨实验结果为，肝纤维化组织 下降幅度为42%,平均恢复时间为65.4s，最终信号幅度下降 为23%,而在Child B、C级肝硬化病人中时间-信号曲线表现 为信号幅度变化不明显，灌注阶段对比剂平均通过时间延长。 这可能是因为肝接受门静脉及肝动脉的双重血供，且以门静脉 为主，在灌注阶段肝内只有来自肝动脉的对比剂，而门静脉尚 未充盈，因此其信号幅度相对腹部其他器官下降不明显；而纤 维化的肝组织由于肝窦被纤维组织填塞变窄，形成毛细血管 化，来自门静脉及肝动脉血供均减少，因此呈现上述变化。此 观点与Miles等认为肝动脉灌注量增加的结论有所不同。

近期，为了研究肝纤维化或肝硬化中窦状 隙的毛细血管化对肝微循环的改变，采用T1加权灌注扫描，对 比剂为小分子Gd-DOTA及2种大分子（P792和P717),获得 图像后用较为广泛采用的双输人单室模型及去卷积法的数学 方法分析，分别计算出小分子对比剂和大分子对比剂的总的肝 输人量（0阳）、0乂、1^11'1\动脉输人量（八1)及门静脉输入量 (P1),发现GHI无论是用小分子对比剂还是用大分子对比剂 在对照组与肝纤维化组中有显著性差异。此外还发现AI、PI 亦有显著性差异；DV在大分子对比剂中有显著性差异，而在小 分子对比剂中无显著性差异；MTT在小分子对比剂中有显著 性差异，而在大分子对比剂中无显著性差异。

而对志愿者、慢性肝炎病人及肝硬化病人采 用横断面扫描使用持续T1加权FSGES序列行灌注扫描，对比 剂为Gd-DTPA,分别测出门静脉、动脉及肝右叶的信号强度， 并把信号强度对时间曲线转化成纵向弛豫率对时间曲线，得到 纵向弛豫率与对比剂浓度之间的线形关系，再用纵向弛豫率表 示相对对比剂浓度，通过双输人单室模型拟合出下列参数：表 面肝脏灌注值、表面门静脉灌注值、表面动脉灌注值、门静脉灌

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注指数、平均通过时间及分布容积。同时，对上述病人再采用 多普勒超声测量门静脉流速、门静脉流量、充血指数、肝右叶阻 力指数及修正肝指数，结果发现，MRI测量的数值，除分布容积 外其他参数在正常肝与肝硬化甚至肝纤维化比较均具有显著 性差异，相比之下多普勒超声测量的参数却无显著性差异。

从以上看出，MRI对肝纤维化的评价越来越受到重视，并 且显示出其对肝纤维化分期的作用与价值。但MRI亦有其局 限性：①难以控制的呼吸伪影；②所应用MR设备的场强不够 高，相应的灌注软件有待进一步开发。

5 展望

目前，虽然对肝纤维化评估的方法有多种，各有优点和局 限性，尚无一种方法可以无创地、较为精确地反映肝纤维化的 分期，但相信在不久的将来随着检验技术的发展，影像设备和 软、硬件的发展，特别是高清晰超声、多层螺旋CT、高场强MR 以及新型对比剂的应用，将会涌现更客观、更准确的评估肝纤 维化程度的方法，为肝病变的诊断、治疗及预后的评价发挥重 要的作用。

    成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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