脂肪肝肝纤维化的无创诊断与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

顾名思义，无创诊断就是 没有创伤地获取疾病诊断所需 的重要信息，而这些信息传统 上只能通过有创的手段来获 得。肝活检全名叫做肝脏穿刺 活体组织学检查，这个名词对 很多慢性肝病朋友可能并不陌 生，因为在肝科就诊时经常可以 听到进行这一检查以获取准确诊 断的建议，取上整个肝脏约 1/50 000大小的一点组织进行切 片观察，借以判断肝脏的炎症程 度、纤维化分期以及脂肪变等情 况，可以直观地将诊断明确到病 理学水平。无创诊断就是不进行 这种有创伤的检查而获得与其价 值相近的疾病信息。

肪性肝炎相关肝硬化。众所周 知，本病与肥胖和代谢综合征密 切相关，随着病毒性肝炎等其他 常见慢性肝病的控制和肥胖发病 的迅速增加，NAFLD已成为西 方发达国家引起肝酶（ALT)异 常和慢性肝病的最常见原因，著

名脂肪肝专家范建高教授10年前 进行的人群调查显示，上海成人 NAFLD的患病率已高达15%, 并且还在随肥胖的增加而逐年攀 升。但这么庞大的发病人群我们 临床如何处置？

NAFLD自然病程相对温

肝纤维化无创诊断的 现实需要

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一种以肝细胞弥 漫性脂肪变性为特征但无过量饮 酒史的临床病理综合征，根据病 理改变进一步分为单纯性肝脂肪 变、脂肪性肝炎/肝纤维化和脂

和，总体进展不快。足够证据 表明，NAFLD的预后主要取 决于其肝脏组织学类型。尽管 心血管相关和全因死亡以及代 谢相关肿瘤较正常人群有一定 增加，单纯性肝脂肪变并不增 加肝病相关死亡；脂肪性肝炎 尤其是伴有显著或进展性肝纤 维化（分别定义为组织学上的 2或3期以上纤维化）患者的肝 病相关死亡和肝硬化发生率则 明显增高，这一人群在总的 NAFLD疾病谱中仅占 15〜20%,及时准确识别这一 人群进行肝病进展的定期监测 具有重要意义。但说易行难， 除了肝活检，目前尚无其它可 靠的手段对此进行准确诊断，

因而肝活检仍是NAFLD诊断获 取纤维化分期等信息的金标 准，也是我们开发无创的替代 手段赖以参照的对象。但肝活 检的局限显而易见：姑且不论 潜在导致出血甚至死亡（发生 率低于万分之一）的创伤性、

医疗成本和费用、患者对检查 尤其是重复检查的接受度，肝 活检本身的含金量也一直是个 无法解决的问题，如前所述，

以总体的1/50000去反映整个 肝脏的病理情况将不可避免地 存在取样误差、病理学家进行 诊断时存在的观察者间的差异 也很难避免，因此肝活检只能 算是在有限选择下最佳的诊断 方法。如此庞大的人群不加选 择地进行肝活检既不现实也不 必要，趋利避害的本能促使研 究者主动寻求那些可方便地对 疾病诊断、病情监测和疗效评 估的无创方法，并且希望获得 更真实的疾病全貌。

肝脏

血清标志物：肝纤维化 无创诊断的可行之路

无创诊断一直是慢性肝病 诊断领域的研究热点， NAFLD的无创诊断包括肝脂肪 变、炎症和纤维化三个方面， 考虑到纤维化对肝病进展的强 提示意义，研究者对纤维化的 无创评估热情更高，限于篇 幅，本文仅对部分有前景的血 清标志物做一简要介绍，深入 了解有关问题可咨询有经验的 肝病医师。

血清标志物又被称为生物 标记，即那些反映疾病内在机 制的血清标志，对这些反应肝 纤维化病生理机制的标志物和 通过NAFLD临床病理特征分析 获得的与进展性肝纤维化相关 的临床参数如年龄、身体质量 指数(BMI)、糖尿病有无等进 行组合和加权赋值，就能得到

目前各种所谓的肝纤维化无创 血清评分系统，其突出优点在 于简单方便，大多不需额外费 用，把函数公式放在exce丨工作 表上轻轻一点，就可在获得相 关信息后于门诊第一时间将结 果告知患者。理想的生物标志 需要具有如下特点：简单、检 测容易进行、花费-效益比优 良、能给目前诊断工具提供更 多有价值的信息、能准确进行 疾病的危险分层以利于预后估 计、能用于治疗过程中的疗效 监测，当然准确的诊断能力是

最基本的前提。尽管理想的血 清标志物尤其是单一标记很难 获得，但目前已有几个评分系 统在临床上显示出实用价值。

根据这些标记是否直接反 应肝纤维化成分的沉积与降解 过程，通常将其分为直接（或 丨类）标志物和非直接（或丨丨 类）标志物。利用直接标志物 建立的预测模型有Fibrotest、 欧洲肝纤维化模型ELF及其简 化和改良模型，诊断进展性纤 维化的受试者工作特征曲线下 面积AUC (—种反映诊断准确 性的统计学指）与丨丨类标志物 相当，在细腻的分期（纤维化 1/2/3/4期每相邻的两期）和 随访监测中似乎有一定优势， 联合一些简单参数如BMI、糖 尿病还能提高诊断准确性，但 部分参数不易获得，需要额外 花费，目前主要用于有条件的 肝脏中心，如果不能证实突出 优势也很难得到推广。

相比而言，II类标志物在临 床常用检验指标和临床参数基 础上建立，做到了真正的方便 和价廉而更受硏究者青睐；诊 断准确性较好的有专用于 NAFLD纤维化评估的BARD、 NAFLD纤维化计分和为丙型 肝炎肝纤维化评估开发的F^-

4、APRI等，其中NAFLD纤维 化计分更是在13个研究不同人 种/年龄/身体质量指数的3064例 患者中的到验证，诊断进展性 肝纤维化时汇总的AUC、敏感 性和特异性分别为0.85、0.90、

1.  97,已获得指南推荐。

但我们在杭州市西溪医院 152例NAFLD患者中进行分析 发现，其在年轻和不大肥胖的

人群中诊断能力欠佳，AUC仅

1.1    65，相反F旧-4这个在其他 人群中也显示良好诊断准确性 的模型AUC最高（0.76),提 示各模型在不同疾病特点人群 中仍各有优劣，并且都有大概 20%〜50%的患者不能被准确 分类（如NAFLD纤维化计分 在-1.455到0.676之间时）， 直接用于纤维化的诊断尤其是 具体的分期诊断尚有困难，但 诊断进展性肝纤维化和早期肝 硬化均较可靠，同时在排除这 些患者时较为有用，阴性预测 值基本都在90%以上，哪怕是 更为简易的AAR (AST/ALT比 值），当计分<0.8时也可使约 2/3的患者免于肝活检，其中仅 9%的患者可能被漏诊。

但仅有少数研究在同一人 群比较过不同模型的诊断能 力，所有模型均缺乏纤维化动 态变化评估价值的验证，考虑

到组织学诊断即金标准存在的 潜在缺陷和无创诊断模型部分 参数的非特异性，这些无创的 血清程式需要更科学的验证， 目前临床仍需结合有选择的肝 活检谨慎地进行个体化的病情 评估，人群初筛可推荐简易模 型如AAR。

最后要说的是，血清标志 物在替代肝活检并不现实，在 某些疾病状况下如鉴别诊断或 占位病灶存在时也不可能替 代，但具体到了解NAFLD患者 的肝纤维化而言，尽管存在需 要改进之处，用来排除进展性 肝纤维化、诊断早期肝硬化从 而减少肝活检需求已经变得可 行，无创手段提供的信息不仅 方便，或许也更为准确和全 面，肝活检及其提供的病理信 息也只是手段，肝脏做为一个 整体的病理改变才是我们需要 探知的目的。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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