开纤维化血清学诊断与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化(Liver fibrosis，LF)是由于感染，中毒或 代谢性因索等对肝驻的拫伤修复所导致的肝细胞外基 质(ECM)的过度增生和沉粕。LF的血淸诊断指标种类 很多，应当联合应用这些指标，才能更好地反映病变的 动态过程。

1骹服霣白代谢的ill清学标志物

1.1    I型胶原 > 主要指标有■型前胶原S基端肽(PI ?〕和_塑前胶原(PCI)。P_P(或PINP)^I型前 胶原转变为I型胶ffi的过程中，I塑前胶原被N埔肽 _切下的N端肽即PI NF,游离可进入血循环.完整的 P I NP主要被肝K内皮细胞摄取并代谢，小的PI NP 片段也可由背K降解成无免疫原性的物质。PINP是 I型胶原合成过程中为形成胶原分子而切下的N埔小 肽，它在血淸中的增高反映■型胶原合成的增1妁9 年Rohde等^[1]首先证实LF时血淸PIP含童有明显升 高。Betitsen等观察肝活检组织，在光镜下尚未发现， 而在电镜下开始发现纤_化时，血淸PIP已有升高，

提示它的升高早在形态学观察到纤维组织增生之前。血 淸P « P与慢性肝炎的组织学活动程度(r = 0.

2.  01)和纤维化裎度&=0.45,户<〇.〇1)有显著相关。 在酒精性肝纤维化时，也是良好指标>连续检测时判断 肝K纤维化的转归和观察抗纤维化的治疗效果有较大 价值。

PC I是I塱前胶原的整个分子.包括PI NP及P ICF在内.1985年Galambos等测定50例病人血淸 PC I ,证实其血淸含量与肝活检中纤维化程度呈正相 关，认为血淸PCI与PIF有相似的临床意义。国内李 伟道等^[3]用—I直接标记hPCI ,建立了 RIA法，用此 法测定1〇〇例正常人和181例各种急、慢性肝病患者， 正常上限为120叫/L,慢活肝与肝硬化血淸PC I明显 升高，而急性肝炎仅略有升高.37例肝话检的纤维化程 度与血淸PC I含量呈密切正相关<r = 0.984，f< 0_ 001)。叶红军等—用此法测定102例慢性肝炎和肝硬 化血淸PC丨，同时用雄国贝林格公司试剂盒测定血淸

PIP.结果，两者显著相关。但血清PCI与胆红素、 ALT、白蛋白和HBV—DNA等均不相关，提示肝脏炎 症、坏死对血清PC 1影响较小.认为PCI诊断LF的 价值可能优于血清PIP_S

1-2 IV型胶原（CW ):CIV为基底瞋的主要成分，LF 时.肝脏C IV明显沉积形成血窦毛细血管化₌与Cl的 代谢不同,CW在合成期间不需切去末端片段^血清氨 基末端（7Sh羧基末端球状片段(NC, )、C IV被认为主要 是从基底膜降解而来，而不是因胶原含成而产生。因此， CIVJS.NC,是主要反映胶原降解的指标。在LF过度 增生时,CW的数量增加伴随着CW时降解酶活性的增 加，所以CN的台成和降解都处于较高水等 测定酒精性肝病血清7S,7例无LF者均正常，时37例 LF和肝硬化者均有显著升高，蔡伊梅等⑴针对7S与 THtCW及其分解片段包括75、1'?^(：_]、>[<：_;')的单克 隆抗体制成的双抗体固相酶免疫试剂盒,检验各型肝炎 血清CIV的变化。结果急性黄疽型肝炎与正常组无显著 差异，慢迁肝与正常组有显著差异（P<〇. 01),慢活肝、 慢重肝、肝硬化失代偿詛与正常组比有非常显著差异 0"<0.001>,显示CW含量升高程度与疾病严重性呈 正相关。Ristei等报告LF早期.7S、NC,的血清含量显 著升高，提示台晛增多是纤维化的早期表现。 SchuiDpaii等报道血清CW升高的程度与LF和组织学 的严重性相关，认为CW升高能提示预后^裴豪等—检 测了叩例慢肝，48例肝炎肝硬变患者血清C IV ,HA、 LN水平，结果慢肝及肝硬变患者CIV、HA、LN水平随 病情进展而升高，以C IV >359 ng/ml，HA^300 ng/ ml. LN>150 ng/ml分别为诊断慢肝LF标准，其珍断 灵敏度分别为88%、82%、72%,特异性分別为98V, 38%.100%,说明三者不失为诊断LF较为敏感指标， 其中C W对早期LF的诊断优于HA及L&

1.3【型胶原（Cl'S; 1990年Hartmann等建立了 CI的 RIA,测定了 91例正常人和146例各种肝病患者血清 〇1,正常上限为197叫/1(均值±2_；；),18例活动性肝硬 变Mf±44 _W/L,2S例酒精性肝炎伴肝硬变？89±72 Hg/L,16例非活动性肝硬变255±84叫/L和2T例酒 精性目T炎214±5S 四/L,均较对照组有显著升高（P<

1.  01),而13例急肝，16例慢迁肝和11例慢活肝分别 为 1SU±35 pg/U158士25邱几和 171±³2 叩/L,均在 正常范围，认为TI在肝硬变不论活动性或非活动性 都可增髙。1991年Trinchet-#认为PINP是反映肝驻 炎症较好的指标.而CI是反映LF的一神新指标，

1.4 W型胶原(C M^〉sSctwpp-n指出，血中C M大多数 来源于肝驻C W的降解，因此LF者C VI阳性程度的增 高在相当程度上反映了肝胶原纤维的分解和结缔组织 的吸收，是一项灵敏的抗纤维tfc疗效观察的指妃。血清

CVI与PIP联台检测可以评价纤维含成与降解的平衡 关系状况。晚近研究提示CW较灵敏地反映纤维降解。 2 »蛋白及驀白多_的血清半榇志物

1.2    g粘蛋白（LNUwpf等m报道肝硬化血清LN 有明显升高，诊断敏感性达98%、特异性91%，准确性 96HF组上述指标分别为P8%.63%和92%.Gress- ner等观察到血清LN水平与肝病患者门脉压力呈明显 正相关〇=0. 94,尸<0.001),而P1P与n脉压无关。 王杰军报道3S柯慢活肝和肝硬化血请LN显著升高， 并与食道下静脉曲张程度呈正相关d王宝恩等研究发现 LN与LF积蓄呈正相关，而且手术时证明有门脉高压 的患者,LN远较无门咏高压组为高（8.07±3. 95 U/ml VS 3. 63±1.34U/ml),原发性肝癌时常见LN呈持续 性升高，白石山⑷报道血清HA,PCl.LN.PLtK_S 酸肽酶)均与炎症活动和纤维化呈正相关.HA、PC1和 LN与LF的相关性高于炎症，而PLD与炎症的相关性 高于纤维化，认为在反映LF程度方面以HA最好;次 为LN;再次为FC 1 ,PLD最差„

2-2纤维连接蛋白（FIO:Yamwchi等X应用ELISA 方法检测血清卩一亚单位FN受体(FNR),观察到在慢 性肝炎、肝硬变、酒精性肝病和肝细咆癌时血清FNR明 显增高，并与组织学检査相一致，认为FNR可作为诊断 LF的一种有效指标₌推测血清FNR增高可能与肝组织 中的FJMR降解有关。

3.  3透明围酸（HA1:Frebourg报道血清HA碉可反 映LF活动增生,也可反映肝细睢损伤，与Alb、凝血_ 原时间显著相关。张鲁榕等测定245例肝病血清HA, 在肝硬化和悛活肝组显著升高，但在不同肝病中有较大 重叠。在某些疾病如结节病和类风湿性关节炎时可升 高。李作道等剷HA 221例，在慢活肝及肝硬化均显著 升高，代偿性肝&化组PC 1敏感性高于HA.二者升髙 的机制不同，PC1反映皎原台成代谢及纤维tfc的活动 性,HA升髙主要因内皮细胞摄取与降解功能下降，肝 硬化晚期时PC 1不高，而HA则可能显著升髙。金宝艳 等对例各型肝病检测HA,认为在急性肝炎恢复期 HA不下降，则高度提示有慢性化之可能（10例HA恢 复期不降5例有慢性化趋势^慢性肝病HA持续不降. 则提示存在活动性病变及纤维化趋势。在肝病中HA增 高的机制：（1>肝受损时肝纤维母细咆台成HA增多； 肝病时HA分解代谢受阻,使血中HA升高。HA可 反映活动性LF和肝功能衰竭，作为判断肝病严重程度 的指标。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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