肝纤维化非创性诊断的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
成都华西华科研究所研究肝纤维化非创性诊断的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法【摘要】肝纤维化是细胞外基质（EMC)在肝脏的合成与降解动态失衡导致的肝内纤维结缔组织异常沉积。肝穿刺活检仍是诊断 肝纤维化的“金标准”，其有创性和潜在风险性限制了其在临床的应用。因此，简单且易推广的非创伤性诊断指标诊断肝纤维化具 有重要意义，本文主要介绍近年肝纤维化的非创伤性诊断最新研究进展。
肝纤维化（Liver Cirrhosis)是各种致病因子引起的 肝脏损伤及炎症导致的细胞外基质（EMC)在肝脏的合 成与降解动态失衡进而导致肝脏内纤维结缔组织异常 沉积的病理过程，也是各种慢性肝损伤如慢性乙型肝炎 ((：1^)、慢性丙型肝炎（《«：)、酒精性肝病（人11))或非 酒精性脂肪性肝病（NAFLD)等发展为肝硬化必经的病 理过程。病理改变轻者称为肝纤维化，严重者使肝小叶 结构改建假小叶及结节形成则称为肝硬化，且有演变为 肝癌的可能。研究发现肝纤维化、甚至早期肝硬化具有 可逆性[1]。因此，早期诊断及评估纤维化程度对整个疾 病的进程和疗效至关重要。目前,经皮肝穿刺活检仍是 诊断肝纤维化的“金标准”，但由于肝活检的有创性和潜 在风险性，大多患者都不愿意接受检查，而且肝活检最 大的缺点是难以重复进行,且近期研究发现肝穿刺活检 的安全性虽较以往有所改善，但其死亡风险仍为〇. 2%， 因此肝活检难以在临床上广泛应用[2]。所以，寻找简单 且易推广的非创伤性诊断指标诊断肝纤维化具有重要 意义。理想的肝纤维化诊断方法应该能准确的诊断肝 纤维化的分期，且无创、具有肝脏特异性、易于执行、可 靠和便宜。本文对近年肝纤维化的非创伤性诊断最新 研究进展作一综述。
i临床诊断
肝纤维化的临床诊断应当考虑相关病因、年龄、性 别、病程、治疗情况及临床表现等观察指标。病因是决 定病理改变特征及其病变的基本因素，如乙型肝炎病 毒（HBV)、丙型肝炎病毒（HCV)感染、过量饮酒、胆汁 淤积等，因为不同的病因所致肝纤维化的进程是不同 的，影响因素也有差异，如CHB和CHC肝纤维化较 ALD和NAFLD进展要快，而原发性胆汁性肝硬化的 肝纤维化进展相对于其他原因所致者要慢。确认相关 致病因素的长期存在是判断肝纤维化持续进展的基础 条件，但目前尚无肝纤维化不同病因与肝纤维化进程 间的相关比较研究。相关症状、体征对诊断肝纤维化 敏感性较低。此外，患者的经济条件、遗传易感性药物 治疗的效果及依从性等也部分决定着肝纤维化的程 度。临床特征可作为肝纤维化诊断参考，因其对肝纤 维化程度反映有滞后性，必须结合其他诊断技术来准 确评估肝纤维化。
2血清学诊断
2.1直接指标直接指标主要通过检测与ECM生成 相关的物质的代谢水平来反映肝纤维化及其程度，包 括透明质酸（HA)、层黏连蛋白（LN)、IV型胶原（C 汉）、111型前胶原氨基末端肽（？111\?)、基质金属蛋白 酶（MMP)和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP)等。其中 HA为判断肝纤维化的最佳指标，在肝纤维化早期即 显著增加可反映肝纤维化的程度及活动度，对判断患 者预后也有重要的临床意义[3]。LN反映了基底膜的 更新率，对中晚期肝纤维化诊断有帮助。CIV主要反
胃肠病学和肝病学杂志 2〇!2 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chin J Gastroenterol Hepatol, Oct 2012，Vol. 21，
映胶原降解，是反映活动性肝纤维化的最佳指标[4]。 pm np与肝纤维化程度呈显著正相关但无特异性，其 他器官纤维化时其值也升高，主要反映活动性肝纤维 化[5~。MMP和TIMP在肝纤维化形成和降解的动态 平衡中起着重要作用[7_8]。
2.2间接指标间接指标虽不直接参与肝纤维化的 病理生理过程，但随着肝纤维化的发展而改变，如血小 板、白蛋白、胆红素、凝血功能、转氨酶等。血小板数量 减少、凝血酶原时间-国际标准化比率延长对严重肝纤 维化有一定的预测价值。谷丙转氨酶（ALT)、谷草转 氨酶（AST)是反映肝细胞膜稳定性最敏感的指标，大 多数情况下，ALT、AST值越高，反映肝细胞病变严 重[9]。间接指标主要是通过判断肝细胞受损和炎症 活动情况来评价肝纤维化程度，不能直接反映肝脏的 纤维增生情况，因此不能准确的评估肝纤维化程度。
总之，血清学指标在一•定时期内、一■定水平上反映 了肝纤维化的程度，但是它们大多对轻微肝纤维化不 敏感，不具有肝脏特异性，也没有理想的标志物标准， 并且大部分受新陈代谢、清除、排泄等变化的影响[1°]。 因此，目前仍未发现用于肝纤维化诊断的理想血清学 单项指标，仅作为肝纤维化辅助诊断的相关指标（见 表1)["]，对于临床诊断有一定的指导意义。
表1几种血清学指标与相应辅助诊断疾病
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作者 |
指标 |
诊断疾病 |
|
McHutchison, Murawaki |
HA |
HCV,AFLD |
|
Santos, Walsh |
LN |
HCV,NAFLD |
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Tran, Saitou |
YKL-40 |
AFLD,HCV |
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Sakugawa, Murawaki |
CIV |
HCV,NAFLD |
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Guechot, Pares |
PINP |
HCV,AFLD |
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Boeker, Murawaki |
MMP-2 |
HCV |
|
Boeker |
TIMP-1 |
HCV |
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Giannini |
AST/ALT |
HCV,NAFLD |
3联合诊断
因单个指标评估肝纤维化程度的灵敏度及特异度 较低，为了提高诊断的准确性，国内外建立了多种非创 性综合指标诊断模型（见表2)，其诊断肝纤维化的准 确性高于单个指标[12]。非创性综合指标诊断模型是 通过测定多种临床相关指标，然后计算肝纤维化分数 的一种诊断肝纤维化的方法。以下列举四种较常用模 型的特征（见表3)，依据各个模型的计算公式来诊断 显著纤维化，即区别F0 ~ F1和F2 ~ F4( METAVIR分 期），但结果都是定性诊断不同于测量肝硬度的定量 诊断[11]，其中Fibrotest模型应用最为广泛。
表2肝纤维化无创性综合指标诊断模型
Tab 2 Noninvasive diagnosis of liver flbrosis comprehensive index diagnosis model
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模型 |
时间 |
组成指标 |
常用于诊断的疾病 |
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包含血清肝纤维化指标 |
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PGA、PGAA |
1991 |
PT、GGT、ApoAl |
ALD |
|
FibroSpect II |
2004 |
HA、TIMP-1、a2-MG |
CHD |
|
ELFG |
2004 |
Age,HA,PINP,TIMP-1 |
CHC、ALD、NAFLD |
|
Fibrolndex |
2005 |
Age、PLT、GGT、HA |
CHB |
|
Fibrometer |
2005 |
a2-MG、PI、AST、PLT、HA、Age |
CHB、CHC、ALD |
|
SLFG |
2005 |
a2-MG、Age、GCT、HA |
CHB |
|
Shasta index |
2005 |
HA、Alb、AST |
HIV/HCV |
|
Hepascore |
2005 |
TBil、GGT、HA、ot2-MG、Age、Sex |
CHC |
|
不包含血清肝纤维化指标 |
|||
|
FibroTest |
2001 |
a2-MG、HPT、ApoAl、TBil、GGT、Age、Sex |
CHB、ALD、NAFLD |
|
Fornslndex |
2002 |
Age、GGT、PLT、CHO |
CHC |
|
APRI |
2003 |
AST、PLT |
CHC |
|
FPI |
2004 |
Age、AST、CH、IR、饮酒史 |
CHC |
|
GUCI |
2005 |
AST、PT、IR、PLT |
CHC |
|
Huis |
2005 |
BMI、PLT、Alb、TBil |
CHB |
|
ASPRI |
2007 |
Age、脾脏径线、PLT |
CHB |
|
s指数模型 |
2008 |
GGT、PLT、Alb * |
CHB |
PT:凝血酶原时间；GGT:7-谷氨酰转肽酶；ApoAl:载脂蛋白Al; PLT:血小板；a2-MG:〇l2巨球蛋白；HA:透明质酸；TIMP-l:组 织金属蛋白酶抑制剂-1; Alb:白蛋白；PI:凝血酶原指数；TBIL:总胆红素；HPT:肝珠蛋白；CH0:胆固醇；IR:胰岛素抵抗；BMI:体
质量指数
FibroTest 模型联合 ct2-MG、HPT、ApoAl、TBIL 和 GGT,再调整年龄和性别后运用模型进行计算得出FT 值，用于早期肝纤维化的诊断敏感性较好。研究表明 其对HBV患者区别F0 ~ H和F2 ~ F4价值最大，灵 敏度和特异度分别为34%和93%,受试者工作特征
曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUR0C) 为 0• 78[13] ,AUR0C 越大肝纤维 化程度越高；对HCV患者灵敏度、特异度和AUROC 分别为 65. 0% ~ 87. 0%，59. 0% ~ 80. 6%，0. 74 ~ 0.87[12];对HIV/HCV患者灵敏度、特异度和AUR0C
分别为90%、60%、0. 85[14];对AFLD患者灵敏度、特 异度和AUROC分别为88% ,60% ,0• 84[15]。近年来 FibroTest-ActiTest(FT-AT)诊断模型即 FT 加测 ALT 在 临床上使用越来越广泛，该模型在调整年龄和性别后， 可以对炎症活动性和纤维化程度分别进行评估[16]。 ARPI模型联合AST和PLT，因仅含2项常用临床指标 计算简单易于应用，但这也影响了其诊断的准确率。 研究表明其对HCV患者灵敏度、特异度和AUR0C分 别为 41% ~ 91% , 47% ~ 95% , 0• 69 ~ 0• 88[12];对 HIV/HCV患者灵敏度、特异度和AUR0C分别为 51%、91%、0• 8[17]。FPI 模型联合 Age、AST、CH、IR、 饮酒史等5项指标对HCV患者灵敏度、特异度和AU- ROC 分别为 85% ~96%,94% ~98%，0.77[1S]。Forn- slndex 模型联合 a2-MG、HPT、ApoAl、TBIL、GGT 等指 标对轻微和显著的肝纤维化有良好的预测能力但是对 于F2~F4期的肝纤维化无法鉴别。研究表明其对 HCV患者灵敏度、特异度和AUR0C分别为79. 8% ~ 94%、95% ~ 98. 3%、0. 78 ~ 0• 86[19];对 HIV/HCV 患 者灵敏度、特异度和AUR0C分别为43%、96%、 0.77[17]。
表3四种诊断模型.区别F0-F1和F2~F4的灵敏度、特异度 和AUC
Tab 3 Four kinds of diagnosis model difference sensitivity, speciHcity and AUC between F0 - FI and F2 - F4
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诊断模型 |
疾病 |
灵敏度 (%) |
特异度 (%) |
AUR0C |
|
|
Fibrotest |
HBV |
34 |
93 |
0.78 |
|
|
|
HCV |
65 〜87 |
59-80.6 |
0.74 |
-0.87 |
|
|
HIV/HCV |
90 |
60 |
0.85 |
|
|
|
AFLD |
88 |
60 |
0.84 |
|
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ARPI |
HCV |
41 -91 |
47 〜95 |
0.69 |
〜0.88 |
|
|
HIV/HCV |
51 |
91 |
0.8 |
|
|
FPI |
HCV |
85 〜96 |
94 〜98 |
0.77 |
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Fornslndex |
HCV |
79.8 〜94 |
95 〜98.3 |
0.78 |
-0.86 |
|
|
HIV/HCV |
43 |
96 |
0.77 |
|
4影像诊断
评估肝纤维化程度的影像学诊断如超声、CT和 MRI等,多是从肝脏形态学变化角度来评估肝脏病 变，敏感性不高，只能在肝纤维化晚期以后检测到肝组 织结构的变化，所以对晚期肝纤维化的灵敏度和特异 度较高，而对轻或中度肝纤维化不灵敏。
4.1超声检查目前，肝纤维化的影像学诊断仍以超 声检查最为常见。二维超声检查可以通过肝脏的形 态、体积、实质回声、肝包膜、肝边缘角及肝静脉壁的改 变直接判断肝纤维化的程度，也可以通过观察胆囊、脾 脏及其他器官的继发性改变来间接判断肝纤维化程 度。超声可见早期肝脏体积增大，晚期缩小，外形不规 则，轮廓不整齐。肝脏表面不光滑，呈现凸凹不平，肝 包膜也可呈现不规则或波纹状，边缘钝。肝实质回声 不均匀、粗糙甚至结节样改变。肝内静脉变细走行紊
乱分布减少。胆囊壁增厚，脾脏体积不同程度增大以 及脐静脉重新开放、腹腔积液等。超声多普勒可以在 二维超声解剖结构信息的基础上观察门静脉及脾静脉 的血流变化信息来判断肝纤维化的程度。虽然二维超 声和超声多普勒简单无创、重复性好但因患者个体变 异、检查时患者血流状态及操作医生水平不同等情况 使检查结果不够恒定。
近年开始受到重视的肝纤维化无创性诊断方法超 声探测肝脏弹性（硬度）即瞬时弹性成像（FibroScan) 通过测定肝脏瞬时弹性图谱来测量肝脏的硬度，进而 判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。 将通过肝组织的低频低幅弹性剪切波的传播速度换算 成肝组织弹性值，来反映组织内部的弹性模量等力学 属性的差异。肝脏质地越硬，剪切波在肝内组织传播 速度越快，得出的弹性值越高，则说明肝脏硬度越大。 除此之外，得出的AUR0C也反映肝纤维化的程度。 AUR0C面积越大，肝纤维化程度越大。研究表明，Fi- broScan诊断儿童肝纤维化的价值比血液学指标 高[2°]。诊断明显肝纤维化（身F2)和严重肝纤维化 (>F3)准确性较高，AUR0C分别为0. 84和0• 89[21]， 而诊断肝硬化效果最好，灵敏度、特异度和AUR0C分 别为87%、91%和0• 94[22]。诊断酒精性肝纤维化（F >3)的灵敏度和特异性分别超过了 70%和75% [23]。 Fibroscan和Fibrotest联合诊断HCV肝纤维化价值最 高[24]，其AUR0C值对F>2、F>3和F =4分别为 0.88、0.95、0.95,与肝穿刺活检结果相比对]5'>2^為 3和F =4的符合率分别为84%、95%和94%。因此 两者联合检测可使大多数HCV患者避免肝穿刺活检。
总之，FibroScan诊断肝纤维化较B超敏感，具有 无创、无并发症、快速便捷、结果客观而可靠、可重复性 好等优点，也因其信号穿透力弱不适于肥胖、腹腔积 液、肋间隙狭窄等患者[25]。
4.2 CT和MRI检查CT有良好的软组织分辨力能 清楚的显示肝脾脏器的形态和轮廓改变，MRI可以更 清晰地显示肝脏的血管结构及走行，也主要是从形态 学上评价肝纤维化程度，但肝纤维化早期大体形态未 发生变化,所以对早期肝纤维化诊断价值不大。近年 来磁共振弹性成像（MRE)逐渐成为人们关注的技 术，其利用改进的相位对比磁共振成像序列描述在组 织中传播的剪切波，评估肝组织的弹性和硬度。随着 肝组织的硬度增加，速度和波长也增加。MRE不受个 体体质和体重的影响，对于有腹腔积液及肥胖也不影 响结果，因此较FibroScan具有明显优势[26]。
研究表明，早期肝纤维化的MRE变化不大，各期 之间存在重叠，但是中晚期肝纤维化之间却差别很大， 并且各期之间不存在重叠[27],MRE能够准确地分辨 出中晚期肝纤维化的各个阶段，其区别F0 和F2
~ F4的灵敏度和特异性分别为85%和86% [28]。尽管 MRE被认为在诊断及评价肝纤维化程度方面价值高，
但MRE也存在缺点。肝血管充血、胆汁淤积、门脉高 压等均会改变肝脏硬度使MRE的剪切波在正常组织 和病理组织中有重叠现象，影响检测结果，使MRE用 于临床诊断带来困难[291。
综上所述，经过近数10年的研究，虽然肝纤维化非 创伤性诊断有不少的进展和新的成果，但至今没有某单 项指标能敏感准确地反应肝纤维化程度，也没有某种检 查能完全替代肝穿刺活检。联合应用上述指标可在一 定程度上克服单项指标的不足，有望为临床肝纤维化提 供非创性早期诊断依据。但目前的检查方法可以比较 准确的诊断中晚期肝纤维化，对于早期肝纤维化的诊断 及预测纤维化的发生，是我们仍需解决的难题。所以寻 求早期灵敏度更高和特异性更强、非创性诊断肝纤维化 的诊断指标以及标准仍是今后努力的方向。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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