肝纤维化指标联合检测与临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化（hepatic fibrosis)是指由多种慢性疾病引起的肝 脏持续的创伤修复反应而导致的细胞外基质（extra cellular matrix，ECM)过度沉积，是一切慢性肝病的共同病理学基础， 是肝硬化的前期表现。肝纤维化过程中ECM过渡沉积，导致 肝脏纤维结节形成并破坏正常的肝脏结构，最终发展成为肝硬 化而出现肝脏功能的衰退，甚至有演变为肝细胞癌的可能性。 肝纤维化阶段其病理过程是可逆的，得到早期诊断和及时有效 的治疗可减缓或防止发展为肝硬化。诊断肝纤维化最可靠的 方法是肝组织活检，但由于肝穿剌有创伤，且有一定的假阴性 而限制了其在临床上的开展。近年来开展的血清学诊断采用 血清透明质酸（hyaluronic acid，HA)、1H型前胶原肽（procolla­gen 瓜 N-terminal pep tide， Pffi P) 、 层黏蛋白 （ laminin ， LN) 和 IV型胶原（type IV _C〇Uagen，IV<：)联合测定，取得了比较满意 的结果，对肝硬化的防治和肝病逆转具有良好的诊断价值^[1]。 本文对肝纤维化血清指标检测及其临床意义作一综述。

1检测方法

目前测定血清4项肝纤维化指标含量的方法有放射免疫 分析法(简称放免法）、酶联免疫吸附试验（简称酶联法）、乳胶 凝聚比浊法、化学发光法^[2]等。放免法的缺点是同位素的半 衰期短，有放射性，需特殊的防护和进行废物处理；酶联法有较 高的敏感性和特异性，操作简便，检测快捷，用酶标仪判断结果 客观而准确，无辐射，无环境污染，适用于各层次的实验室；乳 胶凝聚比浊法操作简便快速、灵敏度高、重复性好、能自动化， 且标本用量少，适用于临床开展；化学发光法虽然敏感性和特 异性高，但方法尚未成熟。

2肝纤维化指标

2.1透明质酸（HA) HA是一种蛋白多糖，由组织中纤维 母细胞合成，经淋巴系统入血，被肝窦内皮细胞摄取并降解为 乙酸和乳酸。肝脏受损时，肝间质增生，肝星状细胞合成HA 增加，而内皮细胞受损使血液中HA的摄取及降解减少，加上 通过侧支分流进入体循环，因而导致血中HA水平增高，其增 高程度与肝损害程度平行。肝纤维化时HA变化最大，明显 升高，是反映慢性肝病肝纤维化和炎性改变最敏感的指标。龚 守军等^[3]研究显示HA在慢性肝病轻型升高不明显，中、重型 明显升高，其不仅与球蛋白相关，亦与总胆红素相关，说明HA 能反映肝纤维化程度，但肝脏炎性反应、坏死、功能减弱影响血 清HA浓度，其机制与肝脏炎性反应、坏死激活枯否细胞合成 HA及内皮细胞摄取和分解HA能力下降有关。研究还提示， 静止期肝硬化的HA也维持较髙的血清水平，这与PDIF — 致，可能由于HA不仅反映细胞外基质的代谢情况，而且也提 示肝脏内皮细胞的功能，而发展到肝硬化期，则其肝脏内皮细

胞功能明显受到影响，因此HA对肝硬化有诊断价值。在急 性肝炎及大量肝细胞坏死时，HA水平可显著升高，此时一般 为肝纤维化早期或有肝纤维化可能，真正到假小叶形成、肝脏 已缩小时，HA水平反而不太高，甚至正常，若HA持续上升， 预示病情恶化。总之，血清HA水平在某种程度上既是反映 肝纤维化程度的敏感指标，又能反映肝功能，但受肝脏炎性反 应影响，可作为肝纤维化的动态检测指标^[4:。

1.  PDIP PfflP是DI型胶原经氨基端肽酶作用下产生的多 肽，由III型胶原裂解入血。血清PQIP含量增高与肝细胞炎性 反应和坏死导致肝内EI型胶原裂解增加有关，直接反映DI型胶 原的代谢状况。肝纤维化时ID型胶原增高，其血清水平与汇集 区容积及周围成纤维细胞数显著相关，也与肝纤维化的活动程 度密切相关。肝纤维化早期以DI型胶原增加为主，同时与肝脏 炎性反应、坏死也有关，反映肝纤维发生与发展的动态过程。 PfflP在反映肝纤维化程度时优于HA，在慢性肝炎早期已增 高。目前对肝纤维化程度的血清学判定方法，主要在于动态观 察PfflP水平，持续升高往往是慢性肝炎恶化及肝纤维化发 展。国内外已将血清PfflP水平作为肝纤维化的重要血清参 考指标，有学者建议，测定血清PfflP水平可以部分代替肝组 织活检，血清PfflP水平正常的肝病患者无需再进行侵入性的 肝活检^[5]。由此亦反映出该指标与肝纤维化的密切程度，是反 映肝纤维化的良好指标。

2.  LN LN是基底膜成分中的主要糖蛋白，是一种大分子 非胶原蛋白，主要存在于基底膜的透明层中，相对分子质量约 900X 10³ ,由3条链构成。LN是一种促进肝细胞再生和修复 因素，同时又可抑制纤维母细胞的增殖和可能抑制纤维组织过 度增生。LN大量沉积可引起肝窦毛细血管化，故其血清值被 认为是反映基底膜更新率的指标，可反映肝窦的毛细血管化和 汇管区纤维化的范围。研究表明，血清LN水平与肝纤维化和 炎性反应程度密切相关。在健康人血清中含量甚微，肝脏 纤维增生时，则急剧升高，且较快出现于血清中，因而被认为有 助于早期诊断肝纤维化。LN紧贴细胞基底部，与IV•型胶原结 合形成基底膜的骨架，影响细胞的黏附、运动，调节细胞的生长 和分化，并与肝纤维化的发生、肿瘤的浸润转移等有关。

3.  F-C W-C是基底膜的主要成分，与LN构成基底膜的 骨架结构。在肝脏，3Y-C存在于血管内皮细胞的基膜、胆小 管、神经纤维、肝实质区以及局限于贮脂细胞与肝索之间的窦 间隙。IV-C的改变反映基底膜胶原的更新率，纤维化时肝组 织及血清中含量均增加，且与肝纤维化程度呈正相关，是检测 纤维化进程的一个良好指标^[6]。在肝炎至肝硬化的肝纤维化 病变过程中，IV-C蛋白在肝窦内皮下大量沉积引起基底膜的增生，因此肝脏组织及血中IV-c蛋白浓度升高，且在轻度肝纤 维化时明显高于PIDP。肝纤维化时IV-C在基底膜沉积引起 肝窦毛细血管样改变，阻碍了肝细胞与血液物质交换，加剧了 肝纤维化的进展。早期无创伤地检测血清IV-c含量可以判断 肝纤维化的发生及其严重程度，以便早期预防和治疗。有动物 实验表明，肝损伤时，F-C是最早增生的胶原，且转换率快，最 后与LN共同形成完整的基膜，并与肝纤维化程度相关；肝硬 •化组高于慢性活动性肝炎组。

有文献报道血清LN、PDIP、IV-C在甲状腺功能亢进时含 量明显升高，其具体的机制尚待阐明，可能与甲状腺激素直接 刺激1>1^、？111?、汉-(：的分泌作用，引起组织的合成增加；或由 于甲状腺本身是一富含基底膜的器官，甲亢时引起LN、PfflP、 IV-C基因表达异常，以及甲亢时体内过多的甲状腺激素对肝 细胞直接的毒性损伤有关^[7]。在评价肝纤维化时须排除甲亢。

近来有报道^[8]指出，部分肝硬化患者发病时肝功能正常且 血中乙型肝炎病毒-DNA阴性，但活检时仍发现有病毒复制， 因此肝功能正常的乙型肝炎患者仍需检测肝纤维化指标。

有研究显示，4项指标平均值随急性肝炎、慢性肝炎轻度、 慢性肝炎中、重度、活动性肝炎肝硬化及重型肝炎依次递增，说 明它们与肝组织炎性反应和坏死程度以及纤维化程度密切相 关。4项指标等被认为是较好的诊断肝纤维化的血清学指标， 但须考虑到炎性反应的影响，应结合患者的临床表现和肝功能 情况，同时应进行甲胎蛋白检测和B超检查来综合评价。

血清肝纤维化指标有助于抗肝纤维化药物疗效的考核，但 抗肝脏炎性反应与抗肝脏损伤药物也能使肝纤维化指标明显 好转，且4项指标仅反映了胶原的合成水平，故亦有其局限性。 目前临床应用血清纤维化指标尚不能完全反映肝脏的组织病

理学变化，需要寻找新的指标，还需进行综合研究，才能获得确切的评价。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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